专利名称：黄藤素缓释制剂的制作方法 黄藤素系从防已科植物黄藤(Fibraurea tinctoria Lour)的茎提出的一种生物碱盐酸巴马汀。黄藤素为黄色的针状结晶；无嗅，味极苦。易溶热水，微溶乙醇或氯仿，不溶乙醚。黄藤素具有清热解毒功能，用于妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染、眼结膜炎等。因具有抗菌谱广、疗效确切、毒副作用小的特点，在临床上得到广泛的应用。目前国内已研制的黄藤素制剂有黄藤素注射液、黄藤素片、黄藤素胶囊、黄藤素眼药水、黄藤素栓。其中原料药黄藤素及其黄藤素片、黄藤素注射液已收载于《中华人民共和国药典》1977年版一部，临床上以黄藤素片使用量最大。由于多数妇科炎症均为慢性病，用黄藤素的注射剂治疗1～3个疗程即可确定疗效(每日2次，每次1支，每支20mg，七日一疗程)，片剂一般服用3个疗程以上方可显效(每片100mg，每日1～3次，每次2～4片，七日一疗程)，如果加大剂量或延长服用时间，效果更好，但易引起病人胃纳不适的症状，停药后消失。黄藤素片每日口服次数较多，剂量较大，病人服用较为麻烦，而且存在易漏服和夜间服药间隔时间过长而不能维持有效的血药浓度和发挥持续的治疗效果，出现治疗上的盲区。
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种黄藤素缓释制剂。所述的黄藤素缓释制剂，以不同的释药机制延长作用时间、减少服药次数、降低药物的副作用和提高病人的用药顺应性。本发明的目的通过下述技术方案予以实现。本发明提供了一种黄藤素缓释制剂，该制剂按重量百分比含有如下成分黄藤素 40％～70％起缓释作用的辅料 10％～30％其它辅料 余量。所述的黄藤素缓释制剂包括骨架型、膜控型、多孔基质型、渗透泵型等的各种制剂，还包括先制成微囊、微球、小丸等再制成制剂的各种制剂。所述的起缓释作用的辅料主要包括骨架材料和包衣材料，两种材料可单独应用或联合应用。骨架材料可采用的辅料有纤维素衍生物类(乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、丙烯酸树脂类(丙烯酸树脂类II、III等)、乙烯基聚合物类(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚氯乙烯等)、天然产物及提取物类(鲸蜡、玉米朊、海藻酸钠、明胶、瓜耳树胶、胆甾醇等)和其他一些辅料(十八醇烷、尼龙、壳多糖、硬脂酸、聚乙二醇、卡波姆等)其中一种或几种。包衣材料可采用醋酸纤维素、聚乳酸、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素等其中一种或几种。
所述的其它辅料为致孔剂、增塑剂、润滑剂、粘合剂、溶剂、赋形剂等。致孔剂可采用蔗糖、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、十二烷基硫酸钠等。增塑剂可采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇等。粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、淀粉浆等。润滑剂可采用硬脂酸镁、滑石粉、液体石蜡等。溶剂可采用乙醇、水、丙酮、甲醇、氯仿等。赋形剂可采用淀粉、糊精等。
本发明的黄藤素缓释制剂的剂型主要为片剂，还可为丸剂、颗粒剂等剂型。
服用方法将片剂制成每片300mg的剂量，每日只需服用2片，大大减少了每日的服用次数和片数。
本发明的黄藤素缓释制剂可采用以下方法制备将黄藤素与骨架材料、致孔剂混合、加入粘合剂制粒、加入润滑剂后直接压片。
将黄藤素与骨架材料混合或黄藤素与赋形剂辅料混合，加入粘合剂制成药芯、颗粒、丸剂、片剂等，再用包衣材料和增塑剂进行包衣。
本发明是基于溶出、扩散、渗透三种释药原理设计的，可以根据不同的释药需求灵活运用骨架材料和包衣材料，可以先将药物制成骨架片后再进行包衣(或不包衣)；或是制成常规的颗粒或小丸，按不同层次进行包衣，还可一部分不包衣，另一部分按不同厚度包衣，混合后压片。
本发明从实验中发现骨架型缓释片中骨架材料、致孔剂的用量及片剂的硬度对缓释制剂的体外释放行为均有显著性的影响。骨架材料的用量影响最大，其次为片剂硬度的大小。加强片剂的硬度有利于控制药物的释放，但其作用是有限的。硬度的获得应与压片机的正常运转为前提。通过实验确定了片剂的合理硬度为7～10kg，在此基础上又确定了骨架材料的合理用量为10％～30％。此外致孔剂对片剂的成型极其释放行为有一定程度的影响，用量过少不利于药物的完全释放，用量过多又会破坏缓释效果。黄藤素缓释制剂中还大量运用了包薄膜衣技术，包衣材料的选择和包衣膜的组成很大程度上影响了制剂的缓释效果，单用包衣材料包衣后出现了片子机械性能差、较易断裂，衣膜质量差等现象，因此加入了增塑剂，包衣材料的成膜能力大幅度提高，衣膜的柔韧性和强度也得到了增强。
本发明对黄藤素缓释制剂的稳定性和体外释放度均作了深入地试验研究。
A.黄藤素缓释制剂的稳定性试验
1.影响因素试验将去包装的片剂分别置60℃、92.5％RH及4000Lx照度下进行影响因素试验，分别于10小时后取样测定含量和释放度。
2.留样观察试验将片剂包装后分别于3、6、12、24、36个月后取样测定含量和释放度。
3.结果3.1 光照10天后，对有关物质、含量、释放度影响不大，对性状有影响。高温10天后，对有关物质、含量、释放度影响不大，颜色变深。高湿10天后对有关物质、含量、释放度影响不大，对性状有影响。
3.2 包装后本品具有较好的稳定性，对有关物质、含量、溶出度、外观色泽均符合规定。
黄藤素缓释制剂的初步稳定性试验结果如表1所示。
表1.黄藤素缓释制剂初步稳定性试验结果

B.黄藤素缓释制剂体内外释放度研究1.黄藤素缓释片体外释放度研究1.1 材料与仪器黄藤素缓释片(每片300mg，自制)普通素片(每片100mg，本厂产品，批号20020903)，ZRS-4型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)、LC-2010A型高效液相色谱(日本岛津)。
1.2 试验方法与结果取黄藤素缓释片和普通素片样品各一片，900ml纯化水作溶剂，温度37℃，转速100r/min，分别于1、2、4、6、8、10、12小时定时定点取样5ml(同时补充5ml同样的介质)，0.45μm微孔滤膜过滤，高效液相法测定累积释药量，计算相对累积释药百分率。黄藤素缓释片与黄藤素片的累积释药率如表2所示。
表2.黄藤素缓释片与黄藤素片的累积释药率时间(小时) 1 2 4 6 8 10 12普通片 80.0％ 81.0％ 82.0％ 82.1％ 82.1％ 82.12％ 82.1％缓释片 16.9％ 35.1％ 56.4％ 75.6％ 83.4％ 91.3％ 93.1％试验结果表明，普通片在1小时累积释药率已超过80％，此后释药量基本没有变化，而缓释片释药效果明显，12小时的曲线符合Higuchi方程，且12小时释药量可达90％以上。本发明的黄藤素缓释片在12个小时内逐步释放药物，维持治疗所需的血药浓度，从而达到作用持久、给药方便的目的。
2.黄藤素缓释片在狗体内药代动力学研究2.1 实验材料与仪器黄藤素缓释片(每片300mg，自制)普通素片(每片100mg，本厂产品品，批号20020903)、LC-2010A型高效液相色谱(日本岛津)、健康杂种狗10只，体重(5.3±0.6)kg。
2.2 实验方法实验前10只健康杂种狗经适应性喂养3～5天。受试前一天晚喂食后即禁食至当日晨空腹给药后四小时，全程不禁饮水。杂种狗随机分成两组，每组5只，一组经口灌参比品黄藤素片300mg·kg-1，另一组经口灌供试品黄藤素缓释片300mg·kg-1，分别于给药前与给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时采用股动脉取血，血样离心分离出血清，血清于-20℃冰箱保存待分析，按高效液相法测定血药浓度。
2.3 实验结果健康杂种狗口服给药后，体内不同时间的血药浓度(μg/ml)见表3。
表3.黄藤素缓释片与普通片的药-时曲线数据时间(h) 0.5 1 2 3 4 5 6 8 101224普通片 2.01 3.69 5.63 3.02 2.11 1.53 0.63 0.20 0.09 0.03 0.01缓释片 1.25 2.04 3.20 4.36 4.55 4.65 4.62 4.12 2.87 1.69 0.02根据黄藤素缓释片与普通片的药时曲线数据进行处理得到动力学参数如表4所示。
表4.狗口服黄藤素缓释片与普通片的动力学参数AUC(μg·h/ml) MRT(h)tmax(h) Cmax(μg/ml)普通片8.66±2.34 3.96±1.200.92±0.125.63±1.32缓释片15.35±3.36 9.25±3.103.36±0.624.65±1.01单剂量给狗口服黄藤素缓释片和普通片的AUC(药-时曲线面积)、MRT(平均滞留时间)和tmax(达峰时间)存在显著性差异(P＜0.01)，Cmax(峰浓度)无显著性差异(P＞0.05).其中黄藤素缓释片的AUC是普通片的1.8倍，tmax和MRT均比普通片的延长了，Cmax较普通片的低。缓释片与普通片的相对生物利用度(F)按公式F＝(供试片AUC/参比片AUC)×100％计算为177％。
2.4 讨论黄腾素缓释制剂的tmax和MRT较普通制剂长，表明缓释制剂的给药时间延长；Cmax较普通制剂低，表明缓释制剂的毒副作用较小。从黄藤素缓释片的药-时曲线中可以看出缓释片的消除速率比普通片的慢，口服给药3-9小时血药浓度一直保持平稳水平，缓释效果明显，且在有效浓度范围内，基本克服了血药浓度的峰谷现象，达到了减少服药次数，降低毒副作用的目的。体外释药的情况与这种趋势基本是一致的。体内外的释药结果均表明黄藤素缓释片确有比普通片缓效、生物利用度高的特点。
综上所述，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果1.可使人体的血药浓度维持较长时间，不像普通制剂那样很快下降，避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高了药物的安全性、有效性和适应性。降低了长期服用黄藤素产生的胃肠道刺激。
2.药物释放性能好，血药浓度平稳，可以不同的释药机制延长作用时间、减少给药次数，大大提高了病人的顺应性，使用和携带方便。
3.可减少用药的总剂量，用最小的剂量达到最大的药效，黄藤素原料价格贵，制成缓释制剂节约了成本。促进了黄藤素的新剂型的开发，有效的发挥黄藤素的药理作用。市场潜力大，是治疗妇科炎症的良药。
4.产品稳定性好，工艺重现性好及机械化程度高，可用常规的生产设备和工艺制备。


图1为本发明工艺流程的示意图；图2为黄藤素缓释片与普通片释药曲线图；图3为黄藤素缓释片与普通片的药一时曲线图；
通过下面给出的具体实施例和典型的应用实施例，可以进一步清楚地了解本发明。但它们不是对本发明的限定。
实施例1[组分]黄藤素300mgHPMC(K4M) 150mg乳糖 100mg
硬脂酸镁 6mg[制法]将黄藤素与HPMC、乳糖混匀，溶于乙醇中做湿润剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得黄藤素缓释片。
实施例2[组份]黄藤素400mg羟丙甲纤维素 80mg糊精 20mg十二烷基硫酸钠适量乙醇 适量硬脂酸镁 适量[制法]将黄藤素与十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素、糊精混匀，制软材，20目筛制粒，干燥、18目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得黄藤素缓释片。
实施例3[组份]黄藤素300mg海藻酸钠 180mg无水氯化钙20mg硬脂酸镁 5mg[制法]将黄藤素、海藻酸钠和无水氯化钙混合均匀，加入2％的海藻酸钠浆制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀，整粒，压片即得黄藤素缓释片。
实施例4[组份]黄藤素500mg硬脂酸40mg乙基纤维素适量乙醇 适量硬脂酸镁 5mg 将黄藤素和硬脂酸混匀，加入10％的乙基纤维素乙醇液制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀，整粒，压片即得黄藤素缓释片。
实施例5[组份]黄藤素400mg单硬脂酸甘油酯80mg微晶纤维素100mg硬脂酸镁 6mg[制法]将硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，缓慢地加入黄藤素与微晶纤维素的混合物，不断搅拌下让其缓慢冷却。然后过14目筛制粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得黄藤素缓释片。
实施例6[组份]黄藤素400mg乙基纤维素100mg[制法]将黄藤素分散在乙基纤维素的乙醇液中，蒸干，团块真空干燥至恒重后粉碎、制粒、压片即得黄藤素缓释片。
实施例7[组份]黄藤素 300mg乙基纤维素 90mg羟丙基纤维素 50mg十八醇 50mg乳糖 20mg[制法]将黄藤素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、十八醇、乳糖混匀，用乙醇为润湿剂制软材，20目筛进行制粒，干燥，整粒，压片即得黄藤素缓释片。
实施例8[组份]缓释颗粒部分黄藤素 200mg乙基纤维素 30mg丙烯酸树脂 适量十八醇 适量乳糖 15mg速释颗粒部分黄藤素 100mg淀粉 25mg12％淀粉浆 适量滑石粉 适量[制法]缓释颗粒将乙基纤维素、丙烯酸树脂、十八醇和乳糖的细粉混匀，用适量乙醇溶解后加入黄藤素细粉制软材，过筛制粒，干燥，整粒；速释颗粒将黄藤素与淀粉混匀，用12％淀粉浆制软材，过筛制粒，干燥，整粒。将两种颗粒充分混匀，称重，加入适量滑石粉，混匀，压片即得黄藤素缓释片。
实施例9[组份]黄藤素 300mg十六烷醇 70mgHPMC 50mg丙烯酸树脂 50mg十二烷基硫酸钠 适量硬脂酸镁 适量[制法]将药物和辅料混合均匀，充分混合后用2％HPMC水溶液制软材，过18目筛制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得黄藤素缓释片。
实施例10[组份]颗粒A
黄藤素 500mg羟丙甲基纤维素(400cps) 180mg羟丙甲基纤维素(15cps) 4mg颗粒B沉降碳酸钙 70mg碳酸镁 20mg甘露醇 15mg羧甲基纤维素 2mg[制法]将两种颗粒混匀，加入滑石粉，混匀，压片即得黄藤素缓释片。
实施例11[组份]片心黄藤素 400mg乳糖 50mg乙基纤维素 8mg90％乙醇 适量硬脂酸镁 适量半透膜醋酸纤维素 7gPEG400 适量丙酮 加至100ml[制法]将黄藤素与乳糖混合均匀，加入乙基纤维素乙醇液制软材，过16目筛制湿颗粒，干燥，过14目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后进行压片，包衣，激光打孔，即得黄藤素缓释片。
实施例12[组份]片芯黄藤素 500mg
甘露醇 50mg硬脂酸镁 6mg包衣液黄藤素 100mg醋酸纤维素 150mg丙酮 加至100ml[制法]将黄藤素与甘露醇混合均匀，加水制颗粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀后进行压片，用含黄藤素、醋酸纤维素的丙酮水溶液喷雾包衣，干燥，激光打孔(孔径0.25mm)，即得黄藤素缓释片。
实施例13[组份]片心黄藤素 400mg乙基纤维素 100mg95％乙醇 适量硬脂酸镁 5mg包衣液双醋酸纤维素 6gPEG400 5ml邻苯二甲酸二乙酯 5ml丙酮 加至100ml[制法]取主药和辅料充分混匀后加粘合剂，制软材，过20目尼龙筛制湿颗粒，干燥、过筛整粒，压片，包衣即得黄藤素缓释片。
实施例14[组份]黄藤素 500mg5％乙基纤维甲苯乙醇液 适量微晶纤维素 45mg
淀粉 10mg硬脂酸镁 适量[制法]将黄藤素制成大小适宜的颗粒，用5％乙基纤维甲苯乙醇液包衣。将包衣后的颗粒加入微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁，混匀后压片即得黄藤素缓释片。
实施例15[组份]黄藤素 500mg乙基纤维素 100mg95％乙醇 适量滑石粉 适量双醋酸纤维素 20mg丙酮 加到100ml[制法]将黄藤素和乙基纤维素混合均匀，加入乙基纤维素乙醇液制软材，18目制粒，干燥，整粒，加入滑石粉混匀，压片，用双醋酸纤维素丙酮液喷雾包衣，即得黄藤素缓释片。
实施例16[组份]丸芯黄藤素500mg淀粉 适量糊精 适量乙醇 适量包衣液丙烯酸树脂II号5gPEG4000.8g苯二甲酸二乙酯0.01g滑石粉适量乙醇 加至100ml[制法]将黄藤素与适当比例的淀粉、糊精充分混匀，用一定浓度的乙醇于包衣锅内制成微丸丸心，取出，干燥。取制成的干燥丸心，除去细粉后称重，置包衣锅内包衣，即得黄藤素控释微丸，可进一步加工成其他剂型。


本发明公开了一种黄藤素缓释制剂。该制剂按重量百分比包括黄藤素40％～70％、起缓释作用的辅料10％～30％以及余量的其它辅料。其中包括骨架型、膜控型、多孔基质型、渗透泵型或者先制成微囊、微球、小丸再制成的缓释制剂。本发明能延长药物作用时间、减少服药次数、降低药物的副作用和提高用药顺应性。