广谱防腐混合物制作方法

凯文·N·迪尼科拉, 凯瑟琳·P·罗伯茨, 劳拉·M·希姆恰克, 黛安娜·T·奇科尼亚尼

2012年7月11日

2010年8月17日

2009年8月17日

奥麒个人护理产品公司

A61K31/60GK102573851SQ201080036614

广谱 防腐 混合物

1.具有有效广谱防腐活性的混合物，其包括(a)苯甲醇，(b)水杨酸，(c)山梨酸和(d)由下列群组中选出的化合物1，3_丙二醇、甘油和它们的组合，其中，基于该混合物的总重量，组分(a)的浓度为约70wt%至约90wt%，组分(b)的浓度为约1衬％至15wt%，组分(c)的浓度为约1衬％至#{(%，以及组分(d)的浓度为约Iwt%至15wt%，但是组分(b)和(c)的总浓度不超过15wt%02.根据权利要求1所述的混合物，其中，该混合物是实质上无水的3.根据权利要求1所述的混合物，其中，组分(a)、(b)、(c)和(d)的重量百分比总和为 100%4.根据权利要求1所述的混合物，其中，基于该混合物的总重量，组分(a)的浓度是约77衬％至86衬％，组分(b)的浓度是约3%至约12%，组分(c)的浓度是约2. 5衬％到3. 5wt%，和组分(d)的浓度是约Iwt %到IOwt %5.根据权利要求1所述的混合物，其中，组分(d)是甘油，其浓度是约2%至约5%6.根据权利要求1所述的混合物，其中，组分(d)是1，3_丙二醇，其浓度是约2%至约5%7.根据权利要求1所述的混合物还可以包含脱氢乙酸，其中，水杨酸、山梨酸和脱氢乙酸的总含量不超过该混合物的15wt%8.根据权利要求7所述的混合物，其中，脱氢乙酸与组分(d)的重量比率范围是从约3 1 至 1 19.根据权利要求1所述的混合物，其中，基于该混合物的总重量，组分(a)的浓度为约77%到约86%，组分(b)的浓度为约8%至11%，组分(c)的浓度为约2. 5%到3. 5%并且组分(d)是甘油，该甘油的浓度是约2%到约5%10.局部制剂，其包括权利要求1中所述的混合物，另外还包含选自下列群组的添加剂溶齐 、表面活性齐 、乳化齐 、稠度因子、调节齐 、软化齐 、护肤成分、保湿齐 、增稠剂、润滑剂、填充剂、抗氧化剂、其他防腐剂、活性成分、芳香剂以及它们的混合物11.根据权利要求 ο所述的局部制剂，其中，基于所述制剂的重量，所述权利要求ι中所述的混合物的浓度为约0. 5%至约1. 5%12.根据权利要求10所述的局部制剂，其中，基于所述制剂的重量，所述权利要求的混合物的浓度为约0. 6%至约1%13.根据权利要求10所述的局部制剂，其中，所述制剂是水包油型乳剂14.根据权利要求10所述的局部制剂，其中，所述制剂是油包水型乳剂

本发明涉及广谱防腐混合物尤其是，本发明涉及含有苯甲醇、水杨酸、山梨酸和添加剂的防腐混合物添加剂选自1，3_丙醇、脱氢乙酸、甘油以及他们的混合物本发明的防腐混合物在低温环境下是稳定的以及在比预期PH值范围还要宽的范围内对广谱的微生物具有很高的效能

本发明提供了稳定的防腐混合物(preservation blend composition)，其在中性、酸性和碱性PH值条件下，具有有效的广谱防腐活性该混合物包括(a)苯甲醇、(b)水杨酸、(c)山梨酸、和(d)选自1，3-丙二醇、甘油和它们的组合物的化合物根据本发明防腐混合物的组分(a)-(d)之含量是可以有所不同的优选是，苯甲醇占该混合物总重量的约70wt%至约90wt%，更优选是，约77wt%至约86wt%基于该混合物总重量，水杨酸的浓度是约Iwt %至约15wt%，优选是约3wt%至12wt%，更优选是 8 1%至llwt% ；山梨酸的浓度是约lwt%至约，优选是2. 5 1%到3. 5wt%，和组分 (d)的浓度为1衬％至15衬％，优选是1衬％到10衬％，更优选是2衬％至5衬％优选的是，组分(b)和(c)总含量所占该组合物总重量的比重不超过15%在一些实施例中，组分 (a)、(b)、(c)和(d)的重量百分比总和为100%可选地，本发明防腐混合物还可以包含脱氢乙酸如果其存在的话，水杨酸、山梨酸和脱氢乙酸的总含量不超过该防腐混合物总重量的15wt%在一个实施例中，该防腐混合物的脱氢乙酸与组分(d)的重量比率是从约3 1至约1 1在本发明的一些实施例中，防腐混合物是无水的或者是实质上无水的在另外的实施例中，混合物是无苯甲酸的或者是实质上无苯甲酸的此处使用的“实质上无”意指该混合物优选包含小于lOOOppms，更优选小于lOOppms，最优选Oppms的水或苯甲酸在一个优选的实施例中，本发明提供了一种防腐混合物，其包括，基于该混合物的总重量，约77 丨％至约86wt%的苯甲醇，约8 丨％至约1 Iwt %的水杨酸，约2. 5 丨％至约 3. 5wt%的山梨酸和约2wt%至约甘油此处使用的术语“有效防腐活性”是指，其活性是这样的，对该混合物或制剂的保护可持续一段时间，特别是在所谓的产品“保质期”期间可持续用现有技术中公知的方法来测定产品的“保质期”本说明书和权利要求中使用术语“广谱”是指，防腐剂对广泛的微生物具有良好的防腐性能，该些微生物通常会导致诸如化妆品等个人护理产品以及诸如药物组合物、木材防腐剂系统、工业、健康和卫生等其它应用中的各种产品变质或腐败本发明防腐混合物具有相对较高的有机酸水平，在低温下仍然稳定它们在低浓度时是有效的，对各类微生物具有广谱的活性本发明防腐混合物还在中性、酸性和碱性PH 值条件下具有意想不到的抗微生物性能，可以加入到广泛的制剂中本发明的混合物可以由苯甲醇、水杨酸、山梨酸和组分(d)以任何顺序混合而成 它可以合适地加入到各种产品中，例如，个人护理制剂、药物组合物、木材防腐系统、工业、 健康和卫生用品在一个实施例中，本发明还涉及包含此处定义的防腐混合物的局部制剂优选的是，基于局部制剂总重量，该防腐混合物的浓度为约0. 5wt%至约1. 5wt%，更优选为约 0. 6wt%至约lwt%局部组合物(Topical composition)包括皮肤科制剂(或局部药物制剂)，以及化妆品制剂局部制剂可进一步包含用于皮肤科配方或化妆品配方的其他成分或添加剂，包括其他活性成分根据本发明的制剂被配制成适用于个人护理产品的形式，尤其是乳剂根据本发明的局部制剂，另外还可以包含进一步的成分或添加剂，例如溶剂，表面活性剂，乳化剂，稠度因子(consistency factors)，调节剂，软化剂，护肤成分，保湿剂，增稠剂，润滑剂，填充剂，抗氧化剂，其他防腐剂，活性成分，特别是皮肤病活性成分，芳香剂及其类似物，以及它们的混合物此处提及的活性成分包括，例如消炎，抗菌，抗真菌及类似的试剂适合局部应用的活性成分是特别优选的合适的表面活性剂包括诸如十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸铵之类的烷基硫酸盐类；鲸蜡硬脂醇硫酸钠(sodium cetearyl sulfate)；诸如十二烷基磺基乙酸钠 (sodium lauryl sulfoacetate)之类的磺基乙酸烧基酉旨类(alkyl sulfoacetates)；诸如十二烷基醚硫酸钠(sodium laureth sulfate)之类的烷基醚硫酸盐类；十三烷醇聚醚硫酸钠(sodium trideceth sulfate)；油醇聚醚硫酸酯钠(sodium oleth sulfate)； 十二酯硫酸铵；诸如月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二(disodium laureth sulfosuccinate) 之类的烷基醚磺化琥珀酸盐(alkyl ether sulfosuccinates)；例如癸糖苷等烷基糖苷；十二烷基糖苷烷基；诸如烷基酰胺甜菜碱之类的两性烷基羟乙基磺酸盐(alkyl isethionates amphoterics)；椰油酉先两性基乙酸钠(sodium cocoamphoacetate)；月桂酰两性基乙酸钠(sodium lauroamphodiacetate)，月桂酰两性醋酸二钠(disodium lauroamphodiacetate)；椰油酉先两性基醋酸二钠(disodium cocoamphoacetate)；月桂酰两性基丙酸钠(sodium lauroamphopripionate)，月桂酰两性丙酸二钠(disodium lauroamphopripionate)；上述两性化合物的钾盐或者铵盐；辛酰/癸酰氨丙基甜菜碱 (capryl/capramidopropyl betaine)；十一碳烯酉先胺丙基舌甘菜喊(undecyIenamidopropyl betaine)；十二碳烯酰胺丙基甜菜碱(lauromidopropyl betaine)；和脂肪醇聚乙二醇醚 (fatty alcohol polyglycol ethers)适合的乳化剂是例如阴离子类，如脂肪酸盐，例如硬脂酸钠或棕榈酸酯钠，有机皂类，例如单_、二-或三-乙醇氨基油酸盐(mono-，di-or triethanolaminoleate)，硫酸化物或磺化物，例如十二烷基硫酸钠或十六烷基磺酸钠，皂角苷类，雷米邦类(lamepones)； 阳离子类，如季铵盐；非离子类，如脂肪醇，具有饱和或不饱和脂肪酸的脂肪酸酯，脂肪酸的聚氧乙烯酉旨或聚氧乙烯醚(polyoxyethylenesters or polyoxyethylenethers of fattyacids)，环氧乙烷和环氧丙烷或丙二醇的聚合物，两性化合物如磷脂，蛋白质如明胶，酪蛋白烷基酰胺甜菜碱，烷基甜菜碱和两性甘氨酸盐，烷基磷酸盐，烷基聚氧乙烯磷酸酯或者相应的酸，硅酮衍生物，例如烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇合适的稠度因子是例如脂肪醇或者其与脂肪酸酯的混合物，例如乙酰化羊毛脂醇，硬脂酸铝，卡波姆，鲸蜡醇，油酸甘油酯，硬脂酸甘油酯，硬脂酸甘油酯(和)PEG 100硬脂酸，硬脂酸镁，硫酸镁，油酸，硬脂酸，硬脂醇，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，棕榈酸异丙酯，蜂蜡及其合成等价物，卡波姆等等合适的调节剂是例如烷基酰胺乳酸铵，十六烷基三甲铵氯化铵(cetrimonium chloride)，和二硬酯酰乙基羟乙基单甲铵甲基硫酸盐 (distearoylethyl hydroxyethylmonium methosulfate)禾口嫁赌硬月旨醇，十六烧基二甲聚硅氧烷(cetyl dimethicone)，十六烷基蓖麻醇酸酯，二甲聚硅氧烷，月桂醇聚氧乙烯 (23)醚(laUreth-2;3)，月桂醇聚氧乙烯(4)醇(laureth-4)，聚癸烯，棕榈酸视黄酯，季铵化蛋白水解物，季铵化纤维素和淀粉衍生物，丙烯酸或甲基丙烯酸或其盐的季铵化共聚物 (quaternized copolymers of acrylic or methacrylic acid or salts)，季按化娃丽衍生物合适的软化剂例如鲸蜡硬脂异壬酸乙酯，鲸蜡硬脂基辛酸酯，油酸癸酸酯，硬脂酸异辛酯，椰油辛酸酯/癸酸酯，羟基硬脂酸乙已酯(ethylhexyl hydroxystearate)，异壬酸乙己酯(ethylhexyl isononanoate)，异硬脂酸异丙酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸油酯，月桂酸己酯，液体石蜡(paraffinum liquid·)，PEG-75羊毛脂，PEG-7甘油椰油酸酯，凡士林， 地蜡环甲基硅酮，二甲基硅氧烷，二甲基硅氧烷共聚醇(dimethicone copolyol)，二辛酰基醚，牛油树，荷荷芭油，油菜油，巴西棕榈蜡(carnaiAa cera)，巴西棕榈树(copernicia cerifera)，月见草，油棕，甜李(primus dulcis)，角鲨烷，玉米，劳豆(glycine so ja)，向日葵，羊毛脂，氢化蓖麻油油，氢化椰子油，氢化聚异丁烯，蔗糖椰油酸酯，硬脂氧基聚二甲硅氧烷，羊毛脂醇，异十六烷合适的护肤成分是如植物提取物，红没药醇，抗炎剂，尿素，尿囊素，泛酰醇和泛酰醇衍生物，植烷三醇，维生素A、E、C、D，动物或植物源的神经酰胺，卵磷脂等合适的保湿物是例如丁二醇，鲸蜡醇，聚二甲基硅氧烷，酒石酸二肉豆蔻基酯，葡萄糖甘油聚氧乙烯06)醚(glucose glycereth-沈)，甘油，硬脂酸甘油酯，水解奶蛋白质， 乳酸，乳糖和其他糖类，月桂醇聚氧乙烯⑶醚(laureth-8)，卵磷脂，辛氧基甘油，PEG-12， PEG 135，PEG-150, PEG-20，PEG-8，戊二醇，己二醇，植烷三醇，聚季铵-39 PPG-20甲基葡萄糖醚，丙二醇，透明质酸钠，乳酸钠，吡咯烷酮酸钠，山梨醇，琥珀酰葡聚糖，合成蜂蜡，柠檬酸三-C14-15烷基酯，淀粉合适的增稠剂是例如丙烯酸酯/硬脂醇聚氧乙烯00)醚甲基丙烯酸酯共聚物 (acrylates/steareth-20 methacrylate copolymer)，卡波姆，羧甲基淀粉，白蜂蜡，聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物，丙二醇藻朊酸盐，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，二氧化硅，二甲基甲硅烷基化硅石(silica dimethyl silylate)，黄原胶，氢化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物合适的润滑剂是例如己二酸，富马酸及其盐，苯甲酸及其盐，三乙酸甘油酯，月桂基硫酸钠或镁，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，硼酸，单月桂酸酯或单棕榈酸酯，肉豆蔻醇，鲸蜡醇，鲸蜡基硬脂醇(cetylstearyl alcohol)，滑石，高级脂肪酸的钙盐或镁盐，高级脂肪酸的单_，二-或三-甘油酯，聚四氟乙烯(polytetrafluorethylen)合适的抗氧化剂是例如亚硫酸盐，例如亚硫酸钠，维生素E或其衍生物，维生素C 或其衍生物，柠檬酸，没食子酸丙酯，几丁质甘醇酸酯(chitosan glycolate)，半胱氨酸， N-乙酰基半胱氨酸加硫酸锌，硫代硫酸盐，例如硫代硫酸钠，多酚等等所述混合物可进一步包含活性成分，如抗微生物剂，抗炎剂，植物提取物，红没药醇，泛酰醇，维生素E，用于防刺感，防刺激性或防头屑应用的活性成份，或抗衰老试剂，如维生素A，蜜二糖，等其他合适的活性成分是如苜蓿山茱萸(Medicago officinalis)，中华猕猴桃(Actinidia chinensis)，尿囊素，翠叶芦荟，毛叶蕃荔枝(Anona cherimolia)，白花春黄菊，落花生，蒙大拿山金车，燕麦，β -胡萝卜素，红没药醇，玻璃苣，丁二醇，金盏花， 茶，樟脑，念珠菌(Candida bombicola)，辛酰基甘氨酸，番木瓜，矢车菊，十六烷基氯化吡啶鐺，甘菊，藜谷，金鸡纳(Chinchona succirubra)，角叉菜，酸橙，毛橘红，柠檬，椰子，小果咖啡，山楂(Crataegus monogina)，菜瓜，二氯苯基咪唑二氧戊环，扁浒苔，问荆，乙氧基二甘醇，乙基泛酰醇，金合欢醇，阿魏酸，草莓(Fragaria chiloensis)，黄龙胆，银杏，甘油，甘油月桂酸酯，洋甘草，弗吉尼亚金缕梅，天芥菜精，氢化棕榈酸甘油酯，柠檬酸盐，水解蓖麻油，水解小麦蛋白，贯叶连翘，香根鸢尾，欧洲刺柏，乳蛋白，乳糖，散沫花，沉香醇，亚麻，赖氨酸，天门冬氨酸镁，籼稻(Magnifera indica)，欧锦葵，甘露醇，互生叶白千层，辣薄荷，薄荷醇，乳酸薄荷酯，含羞草，白睡莲，奥拉氟，水稻，泛酰醇，液体石蜡，PEG-20M, PEG46霍霍巴酸(jojoba acid)，PEG-26 霍霍巴醇(jojoba alcohol)，PEG-35 蓖麻油，PEG-40 氢化蓖麻油，PEG-60氢化蓖麻油，PEG-8辛酸/癸酸，鳄梨(Persea gratissima)，凡士林，天门冬氨酸钾，山梨酸钾，丙二醇，甜扁桃(Primus amygdalus dulcis)，杏，长梗扁桃，棕榈酸视黄酯，蓖麻，狗蔷薇，迷迭香，复盆子，水杨酸，黑接骨木，肌氨酸，锯叶棕榈，希蒙得木，羧甲基 β -葡聚糖钠，椰油氨基酸钠，透明质酸钠，棕榈酰脯氨酸钠，硬脂氧基三甲基硅烷，硬脂醇， 硫化-TEA蓖麻醇酸酯(sulfurized TEA-ricinoleate)，滑石，麝香草，小叶椴，维生素E，维生素E乙酸酯，十三烷醇聚氧乙烯(9)醚(trideceth-9)，小麦，酪氨酸，十一碳烯酰甘氨酸， 尿素，黑果越桔，缬氨酸，氧化锌，硫酸锌本发明的防腐混合物可以用在乳剂(水包油型或者油包水型)中，水溶液中， PIT(相变型温度(phase inversion temperature))乳液中，油性溶液中，发泡化妆品制剂 (泡沫)中，以及在所谓的复合乳液中，例如三重乳液(例如水/油/水乳剂)中本发明的防腐混合物，也可配制成霜剂，凝胶，液体或乳液他们可以用于洗发水， 护发素，染发剂，头发定型剂(hair preparations)，剃须后乳液(aftershave lotions)，沐浴皂和洗涤剂，芳香用品，防晒用品，室内晒黑制品，身体和手用品，个人清洁用品，剃须用品，滋补品，美发和其他头发梳理助剂，保湿制剂，护肤品，擦剂等等这些混合物也可用于各种非个人护理产品中本发明的局部制剂是通过向如本文定义的混合物中添加其它成份或将本文定义的混合物加入到其他成份的混合物中来制备的可选地，所述制剂还可通过将各成分分别混合或者分组混合来制备随后可加入其他的特定成分，如香料下面通过实施例进一步详细描述本发明除非另有明示，所有分数和百分比都是按重量计算的，并且所有的温度是摄氏度