专利名称：一种治疗卵巢癌的中药复方制剂及其制备方法卵巢癌(ovarian cancer, 0C)起病隐匿,进展快,发病率占妇科恶性肿瘤第三位，死亡率却高居首位。据报道，由于缺乏特异性的早期诊断方法，约75%的患者诊断 时已属晚期，而能够获得治愈的上皮性卵巣癌患者不到40%，近年来，化疗新方案的诞生及临床应用，肿瘤细胞减灭术的发展，以及生物学治疗的出现给人们带来了新的希望，但是III期和IV期卵巣癌患者5年生存率仍然徘徊在29%和13%左右。目前，卵巣癌的治疗原则是以手术为主、辅以化疗、放疗及生物治疗、中医药治疗等综合疗法。卵巢癌化疗造成的免疫及骨髓抑制是影响患者生存质量、阻碍化疗进程的重要因素，而复发转移和耐药是卵巣癌治疗失败的主要原因。据上海市疾病预防控制中心的最新统计，全上海妇科生殖系统癌症发病率比二十年前上升近一倍，并呈年轻化的趋势。近十年来，抗肿瘤中草药其疗效已经国际同行广泛验证，如艾迪、康莱特、鸭胆子油、人參皂甙Rg3等显现了较好的临床效果。其中作为颗粒剂进入国家医保范围的仅贞芪扶正胶囊(颗粒)、健脾益肾冲剂，目前还没有专门针对卵巢癌或妇科肿瘤中成药。不难看出，这些中药均以扶正作为主要功效，起辅助放化疗的作用，没有突出“攻邪”作用。
本发明的目的在于提供ー种有良好疗效的治疗卵巢癌的中药复方制剂及其制备方法。本中药复方制剂作为主要针对卵巢癌及妇科肿瘤的抗肿瘤中成药，扶正攻邪兼备，既具有减毒扶正的疗效，也具有减少肿瘤复发转移的临床作用。本发明采用下述中药材的提取物制备治疗卵巢癌的复方制剂。本发明复方制剂的原料药组成为黄芪、党參、生地、半枝莲、白木、天冬、枸杞、鹿角霜、八月札、木香、白芍。 所述的原料药的重量比为黄芪1(Γ20%、党參8 24%、生地6 18%、半枝莲6 18%、白术4 15%、天冬4 15%、枸杞4 15%、鹿角霜4 15%、八月札6 18%、木香2 8%、白芍8 24%。本发明的中药药材质量应符合中国药典2007年版一部相应药材项下各有关规定。I.黄苗为 科黄苗属植物Astragalus membranaceus bunge的干燥根。2.党參为桔梗科植物Codonopsis pilosula的干燥根。3.生地为玄參科地黄属植物Rehmannia glutinosa的干燥块根。4.半枝莲为唇形科黄岑属植物Scutellaria barbata的全草。5.白术为菊科苍术属植物Atractylodes macrocephala koidz的根莖。6.天冬为百合科天门冬属植物Asparagus cchinchinensis的干燥块根。7.枸杞为爺科枸杞属植物Lycium barbarum的干燥果实。8.鹿角霜为鹿科鹿属动物梅花鹿等Cornus cervi degelatinatum的角熬制鹿角胶后剩余的骨渣。9.八月札为通科木通科属植物Fructus akebiae的干燥果实。10.木香为菊科云木香属植物Aucklandia Iappadecne的干燥根。11.白苟为苟药科苟药属植物Paeonia lacti flora pall的干燥根。本发明采用上述中药材的提取物加药物辅料制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、泡腾片等ロ服固体制剂。本发明所述制剂成型所用辅料包括糊精、乳糖、、碳酸氢钠、枸櫞酸、羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、淀粉、可溶性淀粉和硬脂酸镁，均为药用规格辅料。 本发明的复方制剂通过下述方法制备 取配方量的黄芪药材加4-12倍量40%-80%こ醇回流提取1-4次，O. 5-2. 5h/次，得黄芪醇提液；药渣挥干こ醇后并入其余十味药材(党參、生地、半枝莲、白木、天冬、枸杞、鹿角霜、八月札、木香、白芍)中加4-12倍量水回流提取1-4次，O. 5-2. 5h/次；水提液减压浓缩至密度为I. 0-1. 4，加こ醇至浓度为50%-90%进行醇沉，静置过滤，滤液与黄芪醇提液合并，减压浓缩至密度为I. 0-1. 4，加入2-8Kg糊精，喷雾干燥得浸膏粉。浸膏粉加药物辅料制成颗粒齐IJ、片剂、胶囊剂、泡腾片或液体制剂。本发明的实施例中，将所得浸膏粉加入4_16Kg糊精，混合均匀，干法制粒，整粒，检验合格后装入复合铝塑袋中，即得成品；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95%こ醇制颗粒剂或干燥后压片剂；或加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸櫞酸、淀粉制成颗粒，其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒，两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片；或按常规方法制备液体制剂。本发明的复方制剂经动物试验，结果表明能缓解化疗造成的机体体重下降、白细胞减少，改善机体失调的T淋巴细胞功能；能通过下调突变型P53的表达以及bcl-2的表达水平，增加bax的表达，促进癌细胞的凋亡；能通过降低HIF-I a、VEGF, MVD表达发挥抗肿瘤血管生成作用；能改善肿瘤细胞的缺氧微环境，缺氧介导的药泵与非药泵两大耐药机制来增强卵巢癌细胞对化疗药物敏感性。本发明的复方制剂经临床试验结果表明本中药复方制剂能改善晩期卵巣癌患者的临床症状，提闻患者的生存质量；可以减轻化疗韋副反应，提闻患者对化疗的耐受:性和依从性，从而高化疗完成率；能够降低晩期卵巣癌的未控、复发率，提高五年生存率；且无明显的不良反应，具有良好的安全性。
图I是本发明中两组患者中医证候疗效比较图。图2是本发明中各组免疫组化图像分析(IHC — image analysis steps)。图3是本发明中四组VEGF、HIF、MVD比较图。图4是本发明中各组抑瘤率比较图。图5是本发明中各给药组瘤体生长比较图(治疗前测量一次瘤体径线，治疗期间每三天测量一次瘤体径线)。

取配方量的黄芪药材加4倍量40%こ醇回流提取I次，O. 5h/次，得黄芪醇提液；药渣挥干こ醇后并入其余十味药材(党參、生地、半枝莲、白木、天冬、枸杞、鹿角霜、八月札、木香、白芍)中加4倍量水回流提取I次，O. 5h/次，水提液减压浓缩至密度为I. 0，加こ醇至浓度为50%进行醇沉，静置过滤，滤液与黄芪醇提液合并，减压浓缩至密度为I. 0，加入2Kg糊精，喷雾干燥得浸膏粉；所得浸膏粉加入4Kg糊精，混合均匀，干法制粒，整粒，检验合格后装入复合铝塑袋中，即得成品；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95%こ醇制颗粒剂或干燥后压片剂；或加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸櫞酸、淀粉制成颗粒，其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒，两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。
实施例2
取配方量的黄芪药材加12倍量80%こ醇回流提取4次，2. 5h/次得黄芪醇提液；药渣挥干こ醇后并入其余十味药材(党參、生地、半枝莲、白木、天冬、枸杞、鹿角霜、八月札、木香、白芍)中加12倍量水回流提取4次，2. 5h/次，水提液减压浓缩至密度为I. 4，加こ醇至浓度为90%进行醇沉，静置过滤，滤液与黄芪醇提液合并，减压浓缩至密度为I. 4，加入8Kg糊精，喷雾干燥得浸膏粉；所得浸膏粉加入16Kg糊精，混合均匀，干法制粒，整粒，检验合格后 装入复合铝塑袋中，即得成品；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95%こ醇制颗粒剂或干燥后压片剂；或加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸櫞酸、淀粉制成颗粒，其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒，两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。
实施例3
取配方量的黄芪药材加6倍量60%こ醇回流提取3次，I. 5h/次得黄芪醇提液；药渣挥干こ醇后并入其余十味药材(党參、生地、半枝莲、白木、天冬、枸杞、鹿角霜、八月札、木香、白芍)中加8倍量水回流提取3次，Ih/次，水提液减压浓缩至密度为I. 1，加こ醇至浓度为70%进行醇沉，静置过滤，滤液与黄芪醇提液合并，减压浓缩至密度为I. 1，加入4Kg糊精，喷雾干燥得浸膏粉；所得浸膏粉加入8Kg糊精，混合均匀，干法制粒，整粒，检验合格后装入复合铝塑袋中，即得成品；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95%こ醇制颗粒剂或干燥后压片剂；或加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸櫞酸、淀粉制成颗粒，其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒，两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。实施例4
取配方量的黄芪药材加8倍量50%こ醇回流提取2次，2. Oh/次得黄芪醇提液；药渣挥 干こ醇后并入其余十味药材(党參、生地、半枝莲、白木、天冬、枸杞、鹿角霜、八月札、木香、白芍)中加10倍量水回流提取2次，2h/次，水提液减压浓缩至密度为I. 2，加こ醇至浓度为60%进行醇沉，静置过滤，滤液与黄芪醇提液合并，减压浓缩至密度为I. 2，加入6Kg糊精，喷雾干燥得浸膏粉；所得浸膏粉加入12Kg糊精，混合均匀，干法制粒，整粒，检验合格后装入复合铝塑袋中，即得成品；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95%こ醇制颗粒剂或干燥后压片剂；或加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸櫞酸、淀粉制成颗粒，其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒，两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。
实施例5
取配方量的黄芪药材加10倍量70%こ醇回流提取2次，I. Oh/次得黄芪醇提液；药渣挥干こ醇后并入其余十味药材(党參、生地、半枝莲、白木、天冬、枸杞、鹿角霜、八月札、木香、白芍)中加8倍量水回流提取2次，Ih/次，水提液减压浓缩至密度为I. 3，加こ醇至浓度为80%进行醇沉，静置过滤，滤液与黄芪醇提液合并，减压浓缩至密度为I. 3，加入9Kg糊精，喷雾干燥得浸膏粉；所得浸膏粉加入IOKg糊精，混合均匀，干法制粒，整粒，检验合格后装入复合铝塑袋中，即得成品；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95%こ醇制颗粒剂或干燥后压片剂；或加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸櫞酸、淀粉制成颗粒，其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒，两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。
实施例6临床实验(一)
I. I病例选择
1990年9月至2004年11月间曙光医院妇科门诊80例卵巢癌患者和肿瘤医院门诊80例卵巣癌患者。全部病例均经手术治疗，且病理学证实为原发卵巢恶性上皮癌I -IV期[根据国际妇产科联盟(FIGO) 1988年制定标准]。纳入标准入选患者均经手术分期及病理诊断证实为卵巣上皮癌，并符合气阴两虚证诊断标准，并接受了 I次以上全身正规化疗的患者。治疗期间没有进行除化疗及中药以外的其他治疗手段者，如放疗、免疫疗法、基因疗法等。无精
神疾病和意识障碍，接受生活质量问卷调查者。I. 2 分组
采用本发明中药复方制剂治疗的80例卵巢癌术后化疗患者为治疗组，肿瘤医院妇科门诊80例卵巢癌术后化疗患者为对照组。两组患者年龄、病理类型、临床分期及中医辨证类型等经构成比检验，差异无统计学意义，具有可比性(如表I所示)。 表I 160例卵巢上皮癌患者基本情况表


本发明属中药领域，涉及治疗卵巢癌的中药复方制剂及其制备方法。本发明由原料药黄芪、党参、生地、半枝莲、白术、天冬、枸杞、鹿角霜、八月札、木香、白芍的提取物制成固体和液体剂型。动物实验表明，能缓解体重下降、白细胞减少，改善T淋巴细胞功能，增加bax的表达，促进癌细胞的凋亡，发挥抗肿瘤血管生成作用，改善肿瘤细胞的缺氧微环境，增强卵巢癌细胞对化疗药物敏感性；临床试验结果表明，能改善晚期卵巢癌患者的临床症状，提高患者的生存质量；减轻化疗毒副反应，提高患者对化疗的耐受性和依从性；能降低晚期卵巢癌的未控、复发率，提高五年生存率；无明显的不良反应，具有良好的安全性。适用于卵巢癌和卵巢癌术后化疗患者的治疗。