专利名称：缓释米非司酮阴道环制剂及其应用的制作方法随着社会的飞速发展，世界人口规模的不断扩大，积极采取安全、有效的避孕节育措施，以控制人口数量、提高人口质量及全民健康水平已迫在眉睫。而且生活节奏的加快， 以及日趋激烈的竞争，使得人们的压力日渐增长，尤其是职业女性，妇科疾病接踵而来，如子宫肌瘤等。由此可见，关爱女性的身体健康已不容忽视。米非司酮(Mifepristone)最初是由法国Roussel-Uclaf公司于上世纪80年代研发生产的，具有很强的抗孕激素和抗糖皮质激素作用，但几无孕激素、雄激素和雌激素样作用，并对孕酮受体有降调作用，是一种受体水平的竞争性孕激素受体拮抗剂。米非司酮口服吸收迅速，消除较慢，呈两室开放模型，有明显的首过效应。米非司酮口服的生物利用度在人为30 % -56 %，在大鼠为39 %，在家兔为30 %，在猴为15 %。大鼠和人的生物利用度较为接近，由此可见米非司酮口服的生物利用度较低。米非司酮最初作为终止早孕的药物应用于临床，其有效性和安全性已得到证实。 此外，国内外也对米非司酮的其他临床应用进行了大量的研究，包括常规避孕、治疗女性子宫肌瘤和子宫内膜异位症等，均取得一定的成就。近年来临床上推荐应用小剂量米非司酮用于避孕和治疗，副反应较少。米非司酮口服需每天服用，常因为漏服及呕吐等导致意外妊娠或治疗失败，影响了口服避孕和治疗的效果。为了克服上述缺点，近年来研究了关于米非司酮的阴道给药制剂，常见有片剂、膜剂、凝胶、栓剂、阴道避孕环等。阴道避孕环(VCR)可以提供一种持续、小剂量的释药方式，具有缓控释机制，全身血药浓度平稳，药物副作用较轻，无肝脏首过效应， 且置取方便，优于避孕针或皮下埋植剂。2001年，荷兰欧加农公司推出了 nuvaring (含依托孕烯和炔雌醇)阴道环，在欧美及非洲等国家得到很好的市场效果。国内自1972年开始研究甲地孕酮硅橡胶阴道避孕环， 以后陆续研制左炔诺孕酮阴道环和雌孕激素阴道环等。但至今，国内还未见有上市的阴道环产品。目前，阴道环所缓释的药物均是以留体激素为主，并由此带来了较显著的外源性缓释药物对人体内源性性激素的分泌和调节的干扰和影响，制约了阴道环避孕方式的可接受性。国内外研究学者试图将米非司酮制备成缓释给药系统，旨在提高服药顺应性。 02136837. 6公开了米非司酮半固体骨架制剂制备的专利，200610042252. 6报道了有关米非司酮阴道给药制剂中凝胶剂和膜剂的制备，200510027902. 5,03116893.0,02111977. 5、 01112712. O等提及将米非司酮制备成阴道环，但均未见米非司酮阴道环制剂的详细叙述， 01268469. 4公开了一种缓释米非司酮的阴道环，其发明内容并未叙述具体工艺，且没有实施例。本研究小组将米非司酮和聚合物制备成阴道环后发现药物基本没有释放，然后经过大量的试验后，意外的发现将米非司酮制备成固体分散体后，再成环，释放量大大的增加， 而且在一定的时间内呈现缓释或控释特征。
本发明提供了一种持续、缓慢的释药方式，即米非司酮阴道环。米非司酮阴道环制备详见下列过程I、米非司酮呈分子状分散在分散剂中，并借助分散体特殊的立体、环状、离子等性质，使米非司酮与释放介质的接触空间大大增加，从而增加了米非司酮的溶出量。2、当米非司酮分散体与高分子材料机械混合后，由于高分子材料本身的间隙特性，影响了米非司酮的快速溶出，因此加入适量的单一或混合的表面活性剂。由于在制剂加工过程中表面活性剂遇热膨胀，在高分子材料中形成机械性空隙结构和通道，使药物易于溶出；由于表面活性剂的增溶作用，在增加药物溶出的同时，也提高了药物在体内的生物利用度。本发明的阴道环制剂包括含药部分和包覆在含药部分上的控释膜。其中含药部分的组成为(含量，重量％):组成含量(重量％)药物I. O 4. 5药物分散载体I. 5 13. 5表面活性剂O. 05 20医用高分子控释材料 62 97. 45 所述的包覆在含药部分上的控释膜厚度为O. 02 1mm。
其中所述的医用高分子控释材料选自美国道康宁silastic-382医用级硅橡胶， 美国道康宁Q7医用级硅橡胶系列，美国道康宁植入级MDX系列，美国道康宁Class VI硅橡胶，或其他相应系列的医用级硅橡胶。其中所述的控释膜选自美国道康宁silastic-382医用级硅橡胶，美国道康宁Q7 医用级硅橡胶系列，美国道康宁植入级MDX系列，美国道康宁Class VI硅橡胶，或其他相应系列的医用级硅橡胶。所述的表面活性剂为生理学上可接受的表面活性剂，选自司盘20-80、苄泽类 52-76、OP乳化剂、PEG400-20000、PVP、普朗尼克-124、普朗尼克-188、十二烷基硫酸钠、 十四烷基磺酸钠、十二烷基磺酸钠和三乙醇胺中的一种或多种表面活性剂的混合物。所述的药物分散载体为生理学上可接受的药物分散载体，选自丙三醇、丙二醇、 PEG400-20000、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、十六醇、十八醇、β型环糊精、Y型环糊精、PVP、 HPMC,甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种的混合物。所选的药物分散载体是不同于表面活性剂的物质。本发明的阴道环环圈外径可在45mm 55mm范围内设定，横截面直径可在4mm 6mm范围内设定。本发明的制备工艺采用技术领域中的模压硫化成型工艺，具体包括以下步骤(I)、按前述比例将原料药进行处理，与药物载体材料混炼5_20min ；(2)、混炼后切割成一根直形的硅橡胶管，模具中热压硫化成型，硫化温度
IlO0C- 150°C，硫化时间5-20min ；(3)、在⑵得到的产物上再包覆一层O. 02-lmm的控释膜。本发明提供了一种含药骨架型阴道环，以及以含药骨架和医用高分子控释材料制成的双层管式实现缓释，且缓释药物为抗孕激素受体类的米非司酮，用于常规避孕的阴道环。能够在7天内缓慢释放避孕药物，并产生明显的避孕效果，避免了口服避孕药的首过效应和胃肠道反应，提高了生物利用度和服药的顺应性。


图I未加任何辅料的米非司酮A型阴道环的释放曲线。图2为本发明米非司酮A型阴道环的释放曲线。图3为本发明米非司酮B型阴道环的释放曲线。
具体实施例药物30mg硅橡胶2.97g将米非司酮原料药与硅橡胶混炼，得到含药的硅橡胶，切割成一根直形的硅橡胶管，放入模具中，平板硫化机上热压硫化，得到米非司酮A型阴道环。实施例I药物30mgPVP 60mg硅橡胶2.9Ig以PVP为分散介质，采用溶剂法制备米非司酮固体分散体，将其与硅橡胶混合均匀，得到含药的硅橡胶，切割成一根直形的硅橡胶管，放入模具中，平板硫化机上热压硫化， 得到米非司酮A型阴道环；将硅橡胶压制成O. 05mm厚度的薄皮，包覆到上述制备的硅橡胶环，热压硫化成型，即得米非司酮B型阴道环。实施例2药物30mgPEG6000 60mg十二烷基磺酸钠4mg硅橡胶2.906g称取适量米非司酮，以PEG 6000为分散介质,米用溶剂法制备固体分散体,加入适量十二烷基磺酸钠，将其与一定量的硅橡胶混合均匀，得到含药的硅橡胶，切割成一根直形的硅橡胶管，放入模具中，平板硫化机上热压硫化，得到米非司酮A型阴道环；将硅橡胶压制成O. 05_厚度的薄皮，包覆到上述制备的硅橡胶环，热压硫化成型，即得米非司酮B型阴道环。实施例3药物50mgPVP IOOmg十二烷基磺酸钠4mg
硅橡胶4.846g以PVP为分散介质，采用溶剂法制备米非司酮固体分散体，加入适量十二烷基磺酸钠，将其与一定量硅橡胶混合均匀，得到含药的硅橡胶，切割成一根直形的硅橡胶管，放入模具中，平板硫化机上热压硫化，得到较大截面积的米非司酮A型阴道环；将硅橡胶压制成O. 05mm厚度的薄皮，包覆到上述制备的硅橡胶环，热压硫化成型，即得米非司酮B型阴道环。本发明实施例1-3产品与对比实施例产品相比较，米非司酮A型阴道环开始释药速度较快，释药量较高(8-10mg)，从第二天开始释药量趋于平稳(2-6mg)，具有缓释特点； 米非司酮B型阴道环释药速度较为平稳(2-6mg)，符合零级释药动力学的规律。由此可见， 米非司酮原料药经过处理后，药物的释放量明显增加；增大阴道环的横截面积，米非司酮的释放量也明显增加；包膜后药物的释放更加平稳。大鼠体内初步药效学结果试验方法将30只成年雌性大鼠随机分为3组，分别为空白对照组、口服给药组 (口服米非司酮片，Img/只/天)、米非司酮阴道环组(实施例I产品)，大鼠经不同处理后合笼，以出现阴道栓为怀孕第一天，14天后颈椎脱白法处死雌鼠，剖检大鼠子宫，观察大鼠受孕情况。结果如下表所示表I阴道给药对大鼠的避孕作用


本发明涉及两种缓释米非司酮阴道环制剂的制备方法，其组分和含量包括A).米非司酮1.0～4.5wt％，药物分散载体1.5～13.5wt％，表面活性剂0.05～20wt％，医用高分子控释材62～97.45wt％；B).米非司酮1.0～4.5wt％，药物分散载体1.5～13.5wt％，表面活性剂0.05～20wt％，医用高分子控释材料62～97.45wt％，外面覆一薄层控释膜。通过实施本发明，该缓释米非司酮阴道环能够在7天内缓慢释放米非司酮，避免了米非司酮口服给药的首过效应和胃肠道反应，提高了药物的生物利用度和患者用药的顺应性。