一种含多潘立酮的药物组合物的制作方法 [0002] 多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，特异性作用于上消化道，能有效地解除上消 化道的动力障碍症状，特别对反酸、反食、腹胀、嗳气等症状治疗效果较明显。中国专利申请 031190421. 1提供了 一种多潘口崩片制剂，其组成包括药物活性成分、填充剂、矫味剂、崩解 齐U、润滑剂及助流剂等。该申请的药物活性成分是一种胃动力药；崩解剂选取自交联聚乙烯 吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素或它们的混合物；矫味剂选自阿司帕坦。而中国专利 申请200310100909. 6则公开了一种应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的多潘立酮 滴丸，其可以提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，担高药物稳定性，减少辅料 用量，携带和服用方便。 [0003] 现有技术中也有利用多潘立酮与其它的药物活性成分制成复合药剂，来达到某 些治疗用途的。例如，中国专利98802318. 0则公开了通过给患者施用含有治疗上有效 剂量的布洛芬或其盐和治疗上有效剂量的多潘立酮或其盐的药用组合物治疗偏头痛。 CN200910060079. 6将多潘立酮与泮托拉唑制备成联合剂型，并经实验证明，该联合组合物 注射剂型治疗效果优于其口服剂型。 [0004] 然而，目前胃病的大部分患者的锁定人群为26-38岁的青年工作者。患者的病因 多数为因日常工作、生活忙碌，饥饿过度、无及时进食所引起；或是饮酒等过度所引起。可能 反复发病，如不及时重视、持续治疗，则可能恶化甚至危害生命。胃病为一种慢性、需长期治 疗的疾病，其治疗方案需根据患者需求制定，力求有效治疗的同时，不影响患者的正常工作 与生活。因此，在实际的应用中，口服的制剂因使用方便简单，更加容易被患者所接受。注 射剂与口服制剂相比，一方面，患者需要到医院、诊所，才能用药，耗费时间，不利于长期的 治疗；另一方面，注射剂的使用不便同时加重了患者的经济负担，同样极不利于慢性疾病的 长期治疗。因此，有必要口服制剂型。 [0005] 目前，暂未有多潘立酮与艾普拉唑钠联合口服剂型的报道。

[0006] 本发明的技术方案是提供了多潘立酮与艾普拉唑钠的联合用药物，具体地，是一 种用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病或功能性消化不良的肠溶口服药物。
[0007] 具体地，本发明的肠溶口服药物药芯处方为：
[0008] 多潘立酮 10-20% 艾普拉唑钠 4-8% 微晶纤维素 15-25% 预胶化淀粉 15-25% 硬脂酸镁 3-6% 氢氧化钠 8-16% 麦芽糖糊精 10-20% 羟丙基甲基纤维素(HPMC) 8-16% 水 适量
[0009] 优选地，本发明的肠溶口服药物药芯处方为：
[0010] 多潘立酮 15% 艾普拉唑钠 5% 微晶纤维素 20% 预胶化淀粉 20% 硬脂酸镁 5% 氢氧化钠 10% 麦芽糖糊精 15% 羟丙基甲基纤维素(HPMC) 10% 水 适量
[0011] 药芯制备工艺：（1)称取处方量一半的微晶纤维素、处方量预胶化淀粉，混合过60 目筛；称取处方量的艾普拉唑钠和氢氧化钠，混合过60目筛；将上述两者混合；
[0012] (2)称取处方量一半的微晶纤维素、处方量的多潘立酮、麦芽糖糊精，混合过60目 筛；
[0013] (3)称取处方量的羟丙基甲基纤维素（HPMC)5cp用少量热水分散，再加入适量的 水溶解，制浆（8% (m/m))。将上述混合物料、硬脂酸镁和浆料制软材，并将软材进行挤出滚 圆。
[0014] 药芯制备以后，需在药芯添加一层肠溶包衣层，包衣层的处方具体如下：
[0015] 含活性成分的微丸芯 150份 Eudragit?L30D~55 150份 羟丙甲基纤维素E5 15份 滑石粉 70份 柠檬酸三乙酯 15份 单硬酯酸甘油酯 1. 5份 85% (v/v)乙醇水溶液 500份
[0016] 肠溶包衣层制备方法：向L30D-55中加入4% (m/v)氢氧化钠水溶液6. 5mL，在搅 拌下加入85% (v/v)乙醇水溶液；将羟丙甲基纤维素 E5、滑石粉、柠檬酸三乙酯、单硬酯酸 甘油酯用适量热水（80°C以上）溶解后，3400rpm下均质。待溶液温度降至室温，将该溶液 在搅拌下加到配好的L30D-55溶液中，过100目筛。取制备好的微丸进行包覆肠溶包衣操 作，主要操作参数为：物料温度：27-29°C ;进风温度：31-32°C ;喷液速度：14-31rpm ;风机频 率：30_40。
[0017] 本发明采用的艾普拉唑与多潘立酮的复合注射剂来联合治疗胃溃疡、十二指肠溃 疡、胃食管反流病时，艾普拉唑为胃酸泵抑制剂，它通过选择性抑制壁细胞膜中的质子泵而 阻断酸分泌的最后通道，产生强而持久的抑酸作用，达到治疗治疗胃溃疡和十二指肠溃疡 的作用。但近年来的研究发现，拉唑类治疗后酸性反流减少，餐后反流变为主要是非酸性 的，而非酸性反流也可产生烧心症状和（或）损伤食管黏膜。因此仅应用单一抑酸剂治疗 反流性食管炎，部分病例不能取得满意疗效。多潘立酮为选择性的外周多巴胺受体阻滞剂， 其可直接作用于胃肠壁，防止胃食管反流，同时增强胃蠕动，防止胆汁反流，调节和恢复上 消化道的运动，并可通过对化学感受器听激发区作用而抑制恶心呕吐。若联合应用质子泵 抑制剂与多潘立酮治疗反流性食管炎，则在抑酸的同时可增加 LES的张力，促进胃排空，减 少胃食管反流，祛除了胃食管反流疾病的主要致病因素，使患者的临床症状缓解率及食管 黏膜炎症的好转率明显优于单用艾普拉唑。
[0018] 其次，本发明的联合用药为口服剂型，患者使用方便，有利于长期持续的治疗。最 后，本发明的联合用药口服剂型，性质稳定，稳定性良好，便于长期储存。 具体实施例
[0019] 实施例1 :
[0020] (1)药芯处方
[0021] 多潘立酮 150g 艾普拉唑钠 50g 微晶纤维素 200g 预胶化淀粉 200g 硬脂酸镁 50g 氢氧化钠 100g 麦芽糖糊精 150g 羟丙基甲基纤维素(HPMC) 100g 水 适量
[0022] 药芯制备工艺：（1)称取处方量一半的微晶纤维素、处方量预胶化淀粉，混合过60 目筛；称取处方量的艾普拉唑钠和氢氧化钠，混合过60目筛；将上述两者混合；
[0023] (2)称取处方量一半的微晶纤维素、处方量的多潘立酮、麦芽糖糊精，混合过60目 筛；
[0024] (3)称取处方量的羟丙基甲基纤维素（HPMC)5cp用少量热水分散，再加入适量的 水溶解，制浆（8% (m/m))。将上述混合物料、硬脂酸镁和浆料制软材，并将软材进行挤出滚 圆。
[0025] (2)肠溶包衣
[0026] 含活性成分的微丸芯 150g Eudrag i t?L3 OD-55 150g 羟丙甲基纤维素E5 15g 滑石粉 70g 柠檬酸三乙酯 15g 单硬酯酸甘油酯 1. 5g 85% (v/v)乙醇水溶液 500g
[0027] 肠溶包衣层制备方法：向L30D-55中加入4% (m/v)氢氧化钠水溶液6. 5mL，在搅 拌下加入85% (v/v)乙醇水溶液；将羟丙甲基纤维素 E5、滑石粉、柠檬酸三乙酯、单硬酯酸 甘油酯用适量热水（80°C以上）溶解后，3400rpm下均质。待溶液温度降至室温，将该溶液 在搅拌下加到配好的L30D-55溶液中，过100目筛。取制备好的微丸进行包覆肠溶包衣操 作，主要操作参数为：物料温度：27-29°C ;进风温度：31-32°C ;喷液速度：14-31rpm ;风机频 率：30-40。得到肠溶微丸。
[0028] 实施例2 :
[0029] (3)药芯处方
[0030] 多潘立酮 150g 艾普拉唑钠 50g 微晶纤维素 250g 预胶化淀粉 150g 硬脂酸镁 50g _氢氧化钠 100g
[0031] 麦芽糖糊精 150g 羟丙基甲基纤维素(HPMC) 100g 水 适量
[0032] 药芯制备工艺：（1)称取处方量一半的微晶纤维素、处方量预胶化淀粉，混合过60 目筛；称取处方量的艾普拉唑钠和氢氧化钠，混合过60目筛；将上述两者混合；
[0033] (2)称取处方量一半的微晶纤维素、处方量的多潘立酮、麦芽糖糊精，混合过60目 筛；
[0034] (3)称取处方量的羟丙基甲基纤维素（HPMC)5cp用少量热水分散，再加入适量的 水溶解，制浆（8% (m/m))。将上述混合物料、硬脂酸镁和浆料制软材，并将软材进行挤出滚 圆。
[0035] (4)肠溶包衣
[0036] 含活性成分的微丸芯 150g Eudragi t?L30D_55 150g 羟丙甲基纤维素E5 15g 滑石粉 70g 柠檬酸三乙酯 15g 单硬酯酸甘油酯 1. 5g 85% (v/v)乙醇水溶液 500g
[0037] 肠溶包衣层制备方法：向L30D-55中加入4% (m/v)氢氧化钠水溶液6. 5mL，在搅 拌下加入85% (v/v)乙醇水溶液；将羟丙甲基纤维素 E5、滑石粉、柠檬酸三乙酯、单硬酯酸 甘油酯用适量热水（80°C以上）溶解后，3400rpm下均质。待溶液温度降至室温，将该溶液 在搅拌下加到配好的L30D-55溶液中，过100目筛。取制备好的微丸进行包覆肠溶包衣操 作，主要操作参数为：物料温度：27-29°C ;进风温度：31-32°C :喷液速度：14-31rpm ;风机频 率：30-40。得到肠溶微丸。
[0038] 以下通过临床药效试验进一步证明本发明的有益效果。
[0039] 实施例3 :本发明联合用药物中艾普拉唑与多潘立酮的最佳配比筛选试验
[0040] 在对比实验中，将本发明药物药芯中的活性成分：多潘立酮与艾普拉唑钠，按不同 比例制备成不同规格的制剂，一日二次口服治疗单一的PPI或H2-受体拮抗剂未能有效治 疗的胃溃疡和十二指肠溃疡，治疗效果数据如下：
[0041] 表1 :艾普拉唑与多潘立酮的最佳配比筛选试验