专利名称：使用非均相基于碱土金属的催化剂用于酒花α-酸类异构化的改进方法传统上,酒花(啤酒花,蛇麻子，hop)(粉末化啤酒花或酒花颗粒(powdered hopsor hop pellets))在酿造过程的麦芽汁煮沸阶段添加。这导致将a-酸类(潷草酮类)提取到鲜麦芽汁中，在温度影响下其部分异构化为衍生的异-a -酸类(异潷草酮类)。这些异- a -酸类造成啤酒特有的苦味。借助于粉末化或颗粒化酒花赋予酒花苦味的这种方法的缺点是在麦芽汁PH值，即在5-6之间的pH值，通常导致异-a -酸产率低于40%的低效 的a-酸提取和异构化(GB1158697)。很显然通过在酿造过程外进行a -酸异构化和更具体地在碱性化合物作用下可改善酒花利用。一件专利使用粉末状酒花，其与碱土金属氧化物混合并随后在厌氧条件下加热(US4123561)。这个过程的缺点是有异味形成和低效的酒花利用。因此，此后的开发使用通过从蛇麻球果(酒花果，hop cone)中提取酒花树脂(在其他a-酸类中)获得的酒花提取物，而不使用粉末状的酒花。使用酒花提取物而不使用传统酒花产物具有多个优点，其中一个是更稳定和更一致的化学组合物。通常，现在通过液态或超临界二氧化碳萃取获得这样的酒花提取物，从而消除了当应用有机萃取溶剂，如己烷时以前经历的在提取物中存在农药和溶剂残留问题。二氧化碳酒花提取物主要提供a-酸类(潷草酮类)，其次提供3 -酸类(蛇麻酮类)，并进一步分馏它们以得到富含a-酸的酒花提取物。从这些含a -酸的提取物开始，使用基于碱金属和/或碱土金属的化合物经两种方案可以在酿造过程外实现a-酸类的“离线”异构化或预-异构化。第一种方案应用无溶剂的反应介质，而在另一种方案中在加入溶剂，纯水或可替代地与有机溶剂混合的水之后进行转化。第一种方案通常基于碱土金属化合物，例如碱土金属氧化物(例如MgO)。将这些无机促进剂与含a-酸的提取物混合。然而，在这些异构化过程中，氧化物至少部分溶解，并因此在长反应时间之后在升高的温度下，以碱土金属阳离子-异潷草酸盐(isohumulate)配合物形式获得以50 50顺式-异-a-酸类和反式-异-a-酸类的异构体分布的异- a -酸产物(US5，015，491)。为获得作为纯有机相的异-a -酸类，需要额外的涉及碱土金属异潷草酸盐类的酸化(用例如硫酸的水溶液)步骤。这形成能从含有碱土金属硫酸盐的分离的水层中倾析出的异-a-酸层。为了获得商业产品，需要用钾化合物的中和过程，这形成溶解的异潷草酸钾的水溶液。这种工艺类型意味着最初添加的碱土金属化合物因为它们与a-酸进料的反应而不能如此从产物中回收。在其他方案中，使用碱金属盐和/或碱土金属盐类，例如=K2CO3和MgCl2溶液(US3,765, 903 ；US 3,952,061 ；US 4, 002, 683 ；US 4，758，445)。通常需要化学计量摩尔数的碱金属或碱土金属阳离子和高温以在含水反应介质中将a-酸类完全转化成异-a -酸类。此异构化反应也导致碱金属和/或碱土金属异潷草酸盐的形成。另外，为了分离纯的异-a -酸类，需要酸化和倾析步骤。此外，水的存在会导致不需要的降解副产物形成，例如蛇麻酸类(_草酸类，humulinic acids)。在US 5，370，897中，将碱土金属盐(例如MgSO4)和碱金属盐(K2CO3),合并到一个方法中以加速a-酸异构化。US 5，155，276描述了非均相加速剂(促进剂)即Al2O3的应用，另外需要与a -酸反应物以至少化学计量摩尔比的溶解的碱金属化合物。虽然在此过程中使用了在异构化反应之后通过过滤可从反应混合物中分离的‘不溶性催化剂’，但是非均相催化剂本身效力不足，因而需要第二、溶解的促进剂。此外，为了获得纯的异_a-酸产物仍然需要额外的酸化和倾析步骤。以上清楚地表明本领域中已知的酒花a-酸类异构化方法是复杂的反应，包括使用可溶性反应加速(促进)化合物并包括酸化和倾析以除去无机加速剂(促进剂)，因而形成大量的废弃物，并且常常形成不需要的降解副产物。此外，由于在碱金属和碱土金属化合物与a -酸类反应之后异_草酸(酯)类(isohumulates)和其盐的形成,最初添加的碱金属和碱土金属化合物不能如此从产物相中回收。因此，仍然存在对用于酒花a-酸类异构化的改进方法的需求。
本发明涉及用于由含酒花a-酸的进料，优选由酒花提取物，生产异构化酒花制剂的改进方法，所述酒花提取物优选通过用液态或超临界二氧化碳萃取获得。本发明还涉及通过所述方法可获得的异-a -酸组合物。本发明的第一个目的提供用于酒花a-酸类异构化的方法，包括使含酒花a-酸 的进料与作为非均相催化剂的基于碱土金属的化合物接触，所述化合物在含a -酸的进料中基本不溶解，并因此基本没有来自于分散的非均相催化剂的溶解的碱土金属离子存在于异构反应混合物中。优选地，所述基于碱土金属的不溶性化合物可在异构化反应之后，通过固-液分离技术从异构化的酒花制剂中定量回收。特别地，少于0. 1%的所述基于碱土金属的不溶性化合物在异构化反应之后，溶解在异构化的酒花制剂(或产品相)中。可替代地，在异构化过程中形成少于0. 1%的碱土金属(异)潷草酸盐并溶解在产物相中。在一个本发明优选的实施方式中，所述非均相基于碱土金属的不溶性催化剂为含有镁、钙、锶或钡、或它们的混合物的无机物质。优选地，所述基于碱土金属的不溶性催化剂为基于碱土金属的混合氧化物或羟基磷灰石。更优选地，所述基于碱土金属的不溶性催化剂为铝酸盐型、钛酸盐型、硅酸盐型、和/或羟基磷灰石型，和包含镁、钙、锶、钡或它们的混合物。优选地，所述基于碱土金属的不溶性催化剂为其无水形式或作为含水类似物。优选地，所述基于碱土金属的不溶性催化剂具有高表面积，至少10m2/g。在本发明方法的另一个优选实施方式中，a-酸与碱土金属的摩尔比在0. 1-40之间，优选1-20之间，更优选5-10之间。在根据本发明方法的又一优选实施方式中，异构化反应在不存在(或无溶剂条件)，或存在水、二氧化碳或有机溶剂或它们的混合物的条件下发生。优选地，异构化反应在至少293K的温度下发生，更优选在323-373K之间。优选地，异构化反应在惰性气氛下进行，并允许进行足够的时间以实现超过95%的a-酸类以大于95%选择性转化为 异-a-酸类。优选地，根据本发明的方法进一步包括在反应之后从所获得的异-a-酸产物中分离非均相催化剂的步骤，例如通过离心、过滤、倾析或其它固_液分尚技术。本发明的另一个目的提供酒花异-a-酸的组合物，该组合物含有以酒花(异)-a-酸类为基础至少75wt%的异-a-酸类，其中顺式-异-a-酸类与反式-异-a -酸类的摩尔比为至少60:40，并且其中所述异-a -酸的组合物基本不含溶解的酒花a -酸类、酒花异-a -酸类、蛇麻酸类(humulinic acid)的碱土金属盐和/或其他酒花(异)-a -酸类的碱性降解产物或水解降解产物。优选地，顺式-异-a -酸类与反式-异- a -酸类的摩尔比在70:30至90:10的范围内。 事实上，现有技术公开了碱土金属化合物，特别是碱土金属氧化物和氢氧化物，与含有a-酸的提取物混合并随后在异构化过程中与a-酸类反应并至少部分溶解，从而导致(溶解的)碱土金属阳离子-异潷草酸盐复合物的形成(例如US 5，015，491，EP0311330)。因此，这意味着最初添加的碱土金属化合物不能如此从异- a -酸产物中回收，并且需要酸化和倾析步骤以分离异-a -酸类和去除无机化合物。在本发明的范围内，非均相基于碱土金属的催化剂是含镁、钙、锶或钡，或它们的混合物的无机材料。为了获得足够的催化活性，该催化剂通常含有每干重至少5% (重量)的碱土金属。基于碱土金属的催化剂可以其无水形式或以其水合形式使用。基于碱土金属的催化剂可以是结晶的或无定形的。无定形催化剂的意思是在X-射线衍射测定中它们不产生任何显著的衍射线。基于碱土金属的催化剂具有l-1000m2/g之间的表面积，优选10-500m2/g之间，更优选介于25-250m2/g之间，如通过在氮气流下在423K下干燥催化剂6小时之后进行的氮物理吸附分析测量的。优选的非均相基于碱土金属的催化剂为铝酸盐、钛酸盐或硅酸盐类型的基于碱土金属的混合氧化物，和羟基磷灰石类型的基于碱土金属的催化剂，如例如，铝酸镁、铝酸钙、铝酸锶、铝酸钡、钛酸镁、钛酸钙、钛酸锶、钛酸钡、硅酸镁、硅酸钙、硅酸锶、硅酸钡、羟基磷灰石镁、羟基磷灰石钙、羟基磷灰石锶和羟基磷灰石钡。此外，包括含多于一种类型的碱土金属，铝酸盐、钛酸盐、硅酸盐和羟基磷灰石类型的基于碱土金属的催化剂。优选的组合为 Mg-Ca、Mg-Sr、Mg-Ba、Ca-Sr、Ca-Ba、Sr-Ba、Mg-Ca-Sr、Mg-Ca-Ba、Mg-Sr-Ba、Ca-Sr-Ba和Mg-Ca-Sr-Ba。此列表是非限制性的，并且在本发明中可以使用所有满足上述要求的非均相基于碱土金属的催化剂。特别是，在含超过一种类型的碱土金属的所述基于碱土金属的催化剂中存在的最高的碱土金属与存在的最低的碱土金属的比例在10000: lmol/mol至l:lm0l/m0l之间。特别优选的非均相基于碱土金属的催化剂包括含镁、钙、锶、钡或它们的混合物的高表面积的碱土金属铝酸盐。
在本发明的另一个优选的实施方式中，催化剂以a-酸与碱土金属摩尔比在0. 1-40之间，更优选在1-20之间，并且最优选在5-10之间使用。在本发明的一个优选实施方式中，所述方法进一步包括将非均相碱土金属的催化剂和含a -酸的进料(优选酒花提取物)的所述混合物加热到至少323K的温度，优选同时搅拌的步骤。更优选地，异构化反应允许以足够的时间进行以实现大于95%的a-酸类以大于95%选择性转化为异-a -酸类。在本发明的范围内，含a-酸的进料优选为酒花提取物，更优选为通过液体或超临界二氧化碳萃取获得的酒花提取物。在本发明又一个优选的实施例中，通过非均相基于碱土金属的物质催化的酒花a -酸类的异构化反应在至少293K的温度下发生。优选地，将反应混合物保持在293K-383K范围内的反应温度，和更优选323K-373K之间，最优选343K-363K之间。将反应混合物维持在优选反应温度下持续0. I至48小时范围的反应时间，更优选在0. 5至24小时范围内。在反应过程中，上面的反应混合物保持惰性气氛。可通过使用如氮气、氦气、氩气或二氧化碳的气体或通过施加真空而产生适合的惰性气氛。非均相基于碱土金属的催化剂可以在无溶剂条件下使用。可替代地，不是在无溶剂的条件下使用，而是将水、二氧化碳和有机溶剂，如醇或二元醇溶剂(如甲醇、乙醇、I-丙醇、2-丙醇或这些醇溶剂的混合物)或它们的溶剂混合物(如水和醇和/或二醇溶剂的混合物)可用作反应介质。此外，非均相基于碱土金属的催化剂可通过简单的离心、过滤、倾析，或通过其他液-固分离技术从反应介质中定量分离从而允许非均相基于碱土金属的催化剂的回收。异构化反应的进行不需其他无机化合物的加入，如可溶性碱金属或碱土金属化合物，如本领域已知的异构化反应中使用的那些。特别地，不需要使用额外的氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化镁、氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁、碳酸氢钙、硫酸镁或硫酸钙。同样，可以理解这个列表是非限制性的。因此，异构化过程可以在搅拌的间歇反应器中进行，从而在过程开始时将粉末或颗粒化的催化剂和含a-酸进料装入反应容器中。此外，由于没有显著的或基本上没有产物相中的催化剂溶解发生，因此在另一实施方式中，异构化催化剂在管式反应器中用作固定床，而含a-酸的进料被泵送通过允许在反应器出口处直接收集异a-酸产物的工艺反应器。也可以使用通常为非均相催化领域技术人员所知的其他反应器设计。这样的反应器配置的非限制性列表可以在J. _F. Lepage等人(Applied Heterogeneous Catalysis,Institut I rancais du Petrole, Editions Technip, 1987)中找到。在无溶剂的条件下在获得a-酸反应物的高度转化之后，如至少75%、80%、85%、90%或95%，异- a -酸产物可作为有机相通过任何合适的液_固分离的单元操作分离。优选的技术是非均相基于碱土金属的催化剂的离心或过滤，或液体层的倾析。可替代地，当在水、二氧化碳或有机溶剂或它们的混合物存在的条件下进行异构化时，液-固分离允许获得溶解在溶剂或溶剂混合物中的异-a -酸产物。不需要额外的工作步骤，如酸化、倾析或萃取过程以获得作为产物相的异-a -酸类，是本发明的一个特别优点。 本发明的另一个特殊优点是所获得的异- a -酸类基本不含副产物，如源自如碱性降解或水解降解副反应的蛇麻酸(humulinic acid)。优选地，所获得的异-a -酸组合物含有少于5 %或2 %，更优选少于I %或0. 5 %的所述副产物。作为本发明的催化过程的结果，获得富含比反式-异-a-酸类化学稳定的顺式-异- a -酸的异- a -酸类的组合物。具体而言，本发明允许获得大于或等于60:40的顺式反式比率的异-a-酸类。因此，本发明也涉及用于生产异-a-酸组合物的方法，其具有至少60:40的顺式反式比率，优选具有70:30至90:10范围内的顺式反式比率，更优选具有72:28至80:20范围内或74:26至80:20范围内的顺式反式比率，包括以下步骤
(i)在不存在或存在合适的溶剂条件下，混合含a -酸进料(优选酒花提取物)和非均相基于碱土金属的催化剂，以及(ii )将所述反应混合物温度加热到至少293K的温度。在本发明的另一个目的是提供异-a -酸组合物，以(异)_ a -酸类为基础，含有至少75wt %、80wt %、85wt*%、90wt*%或95wt*%的异-a -酸类，其中顺式-异-a -酸类与反式-异-a -酸类的摩尔比为至少60:40，优选在70:30至90:10的范围内，特别是在72:28至80:20或74:26至80:20的范围内。优选地，所述异-a -酸组合物基本不含溶解的酒花a-酸类和/或酒花异-a-酸类的碱土金属盐。特别是，通过元素分析可测定在所述异-a -酸组合物中，非均相基于碱土金属的催化剂的没有显著溶解或基本没有溶解。优选地，所述异- a -酸组合物包含少于20ppm,更优选少于IOppm或5ppm或2ppm的碱土金属元素。优选地，所述异-a-酸组合物基本上不含蛇麻酸和其他碱性降解或水解降解产物。特别是，所述异- a -酸组合物含有少于5wt%* 2wt%,更优选少于Iwt %或0. 5wt%的通过异- a -酸产物降解形成的蛇麻酸或其他碱性降解或水解降解产物。所述异-a -酸组合物可包含其他包括但不限于P -酸类或其衍生物、酒花油或其衍生物、和酒花多酚类的酒花化合物。将在以下参照实施例说明本发明的细节实施例I.在363K下以恒定摩尔量的镁基催化剂的a -酸类无溶剂异构化通过共沉淀法制备铝酸镁(MgAl2O4)15用25%的氨水溶液将200毫升的六水合硝酸镁(30mmol)和九水合硝酸铝(60mmol)混合物水溶液的pH值调节到9. 5。然后将此混合物搅拌Ih并熟化12h。随后将所得到的沉淀物用去离子水(5X 100ml)洗涤并随即在393K下干燥12h。最后，将所得的粉末在1073K下煅烧8小时导致形成纯的铝酸镁。在干燥步骤之后和煅烧步骤之后用研棒和研钵破碎和研磨该物质。通过溶胶-凝胶法制备钛酸镁(MgTiO3)15首先，配制200毫升的六水合硝酸镁(80mmol)、钛酸四异丙酯(80mmol)和朽1檬酸(400mmol)的混合物水溶液。在将该混合物加热至363K之后，加入乙二醇(250mmol)。即时形成凝胶相，将其在373K下干燥48小时。接着，通过将其在473K下处理2小时接着在773K下处理2小时使得到的残余物分解。最后，将所得的粉末在1073K下煅烧6小时致使形成纯的钛酸镁。硅酸镁(MgSiO3)从商业供应商处获得。通过共沉淀法制备羟基磷灰石镁(Mg5 (PO4)3(OH)X首先，用25%的氨水溶液将250毫升的磷酸氢二铵溶液(60mmol)水溶液的pH值调节到12。第二，制备150毫升的六水合硝酸镁(IOOmmol)水溶液。接着，将第一溶液以5毫升的剂量在I小时内全部加入到第二溶液中。接着，将所得到的混合物回流4小时。将所得到的沉淀用去离子水(5X 100ml)洗涤并随即在353K下干燥12h。最后，将所得的粉末在973K下煅烧I小时致使形成纯的羟基磷灰石镁。·为了统计学可靠性，所有的无溶剂异构化实验进行三次重复。a -酸反应物的起始组成为94.1% a-酸类和5. 9%异-a-酸类。将不同量的粉末状催化剂加入到0. 4g的a -酸提取物中。接着，搅拌反应混合物并加热至363K保持18小时。用0. 5MPa氮气吹洗所有反应容器并加压。通过离心从反应混合物中分离粉末状催化剂。样品分析通过配备有二元泵(binary pump)、真空脱气装置、自动进样器、柱恒温箱和二极管阵列检测器的HPLC装置进行。两个Zorbax扩展C18柱(150mm长X 4. 6mm内径，填充有5微米的颗粒)串联使用。流动相由用氨水将pH调节到9. 95的在20% (v/v)乙醇中的5mM醋酸铵(A溶剂)和由60%乙腈(60% )和40%乙醇(v/v)组成的混合物(B溶剂)组成。流速设置在0. 4mL/min并进行溶剂梯度洗脱0 - 12min :0_16%B，12 - 14min :16_25%B，14 - 44min 25-40%B,44 - 54min 40-60%B,54 - 64min 60-90%B,64 - 70min :90_100%B。柱温保持在308K。注入I ii L体积的过滤样品。异-a -酸产物在256nm处进行UV检测而a -酸底物在330nm处进行UV检测。在加入ImL乙醇之后分析来自无溶剂异构化实验的样品。在363K的反应温度下，用0. 0157g的铝酸镁(反应物镁的摩尔比=10)将0. 4g的a -酸类在18h之后以19. 6%的a -酸产率转化为异- a -酸类,具有对于异a -酸的>95.0%的产物选择性(表1，第I项)。在不加催化剂的对照实验中，在相同的反应条件下，获得11. 8%的异-a-酸产率(表1，第5项)。在相同的反应条件下，0.0132g的钛酸镁(反应物镁的摩尔比=10)导致15. 2%的异- a -酸产率，具有对于异a -酸类的>95. 0%的产物选择性(表1，第2项)。在相同的反应条件下，0. 0108g的硅酸镁(反应物镁摩尔比=10)导致14. 3%的异-a -酸产率，具有对于异a -酸类的>95. 0 %的产物选择性(表1，第3项)。在相同的反应条件下，0. 0093g的羟基磷灰石镁(反应物镁摩尔比=10)导致12. 7%的异-a -酸产率，具有对于异a -酸类的>95. 0%的产物选择性(表1，第4项)。表I.在363K下以恒定摩尔量的镁基催化剂的a _酸类无溶剂异构化


本发明涉及用于从酒花α-酸类(蛇麻子α-酸，hop alpha-acid)开始在无溶剂条件下或在存在水、二氧化碳或有机溶剂或它们的混合物的条件下生产异-α-酸类的方法，其中使含酒花α-酸的进料与非均相基于碱土金属的催化剂接触，所述催化剂在含α-酸的进料中或异-α-酸产物相中基本不溶解。将得到的混合物加热到至少293K的温度，优选在惰性气氛下，持续足以实现α-酸反应物成为异-α-酸产物的高转化率的时间。α-酸与碱土金属(Mg、Ca、Sr、Ba)的摩尔比优选在0.2-20之间变化。在异构化过程后，通过固-液分离技术可以从异-α-酸产物相中定量分离非均相基于碱土金属的催化剂。