芳氧基酰苯胺显像剂制作方法

D.奥舍亚, H.J.瓦德斯沃思

2012年8月15日

2010年12月16日

2009年12月17日

通用电气健康护理有限公司

A61K101/00GK102639154SQ201080056579

显像剂 氧基 苯胺

1.一种式I体内显像剂2.权利要求I限定的体内显像剂，其中A1是-CR1R2-(CH2)n^3.权利要求2限定的体内显像剂，其中A1是-(CH2)m-，其中m是1、2或34.权利要求3限定的体内显像剂，其中m是I或25.权利要求1-4中任一项限定的体内显像剂，其中A2是-CH2-或-O-6.权利要求1-5中任一项限定的体内显像剂的制备方法，其中所述方法包含使合适的18F源与式II前体化合物反应7.权利要求6限定的方法，其中LG选自氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯8.权利要求6或权利要求7限定的方法，其中所述合适的18F源是[18F]氟化物9.权利要求6-8中任一项限定的方法，其中所述方法为自动化的10.在权利要求6-9中任一项的方法中限定的前体化合物11.一种放射性药用组合物，其包含如权利要求1-5中任一项限定的体内显像剂以及适合哺乳动物给药形式的生物相容性载体12.用于实施权利要求6-9中任一项限定的方法的试剂盒，其包含在密封容器中的权利要求10限定的前体化合物13.用于实施权利要求9限定的方法的盒，所述盒包含 (i)容纳权利要求10限定的前体化合物的容器；和( )用合适的18F源洗脱容器的工具，其中所述合适的18F源如权利要求6或权利要求8限定14.权利要求13限定的盒，其另外包含 (iii)用于除去过量18F的离子交换柱体15.一种用于确定受试者中PBR表达的分布和/或程度的体内显像方法，其包含 (i)提供已预先给予权利要求1-5中任一项限定的体内显像剂的受试者； ( )让所述体内显像剂与所述受试者的PBR结合； (iii)通过由所述体内显像剂的18F发射的体内显像程序信号进行检测； (iv)产生代表所述信号的位置和/或量的图像；和 (v)确定在所述受试者中PBR表达的分布和程度，其中所述表达与由所述体内显像剂发射的所述信号直接相关16.权利要求15限定的体内显像方法，其在所述受试者治疗方案过程中反复实施，所述方案包含给予药物以对抗PBR病况17.权利要求15限定的体内显像方法，其包含进一步步骤(vi)将PBR表达的分布和程度归于诊断所述受试者是否患有PBR病况18.权利要求1-5中任一项限定的体内显像剂，其用于权利要求17限定的体内显像方法19.权利要求1-5中任一项限定的体内显像剂，其用于制备权利要求11限定的放射性药用组合物，所述放射性药用组合物用于权利要求15-18中任一项限定的体内显像方法

本发明涉及体内显像特别是外周苯二氮IjS受体(PBR)的体内显像提供以纳摩尔亲和力结合PBR，给药后在脑内具有良好吸收，和对PBR具有良好的选择性结合的芳氧基酰苯胺体内显像剂本发明还提供可用于合成本发明体内显像剂的前体化合物，以及包含使用所述前体化合物合成所述体内显像剂的方法，和用于实施所述方法的试剂盒还提供用于自动合成体内显像剂的盒此外，本发明提供包含本发明体内显像剂的放射性药用组合物，以及使用所述体内显像剂的方法相关技术的描述 已知外周苯二氮jJ受体(PBR)主要局限于外周组织和胶质细胞中，但其生理功能仍未得到清楚阐明在亚细胞上，已知PBR局限于线粒体外膜，显示调节线粒体功能和在免疫系统中的潜在作用而且已假定PBR涉及细胞增殖、甾体生成、钙流动和细胞呼吸PBR与多种病况关联，包括急性和慢性应激、焦虑、抑郁、帕金森病、阿尔茨海默病、脑损伤、癌(Gavish等Pharm Rev 1999; 51 629)、亨廷顿病(Meflmer 和 Reynolds Neurosci Lett 1998; 24153-6)、哮喘(Pelaia等 Gen Pharmacol 1997; 28(4) 495-8)、类风湿性关节炎(Bribes 等Eur J Pharmacol 2002; 452(1) 111-22)、动脉粥样硬化(Davies 等 J Nucl Med 2004;45 1898-1907)和多发性硬化(Banati 等 fcain 2000; 123 2321)PBR 还与神经性疼痛关联，Tsuda等已观察到在神经性疼痛受试者中活化的小胶质细胞(TINS 2005; 28(2)101-7)使用PBR选择性配体——(R)-[11C] PKl 1195的正电子发射断层扫描(PET)显像提供中枢神经系统(CNS)炎症的一般指示尽管成功使用(R)_[nC]PK11195，但它具有其局限性已知它具有高蛋白结合，和对非特异性结合的低特异性其放射性标记代谢物的作用未知，结合的量化需要复杂模型化已努力提供对PBR具有高亲和力和选择性以能够改善测量CNS中PBR的化合物已提出芳氧基苯胺衍生物具有高PBR亲和力，以及高PBR选择性，超过中枢苯二氮蘿受体(CBR) (Chaki 等 Eur J Pharmacol 1999; 371 197-204)[11C]-DAAl 106 和-FE-DAAl 106是基于这些芳氧基苯胺化合物的PET放射性配体这些PET放射性配体在US 6870069中教导，并已在人类中研究(Ikomo等J Cereb Blood Flow Metab 2007;27 173-84 和 Fujimura 等 J Nuc Med 2006; 47 43-50)在 WO 2007/074383 教导了备选放射性氟化DAA1106衍生物备选11C-标记DAA1106衍生物描述于WO 2007/036785放射性碘化 DAAl 106 描述于 EP 1854781，和 Zhang 等(J Med Chem 2007; 50 848-55)[11C]-DAAl 106、[18F]-FE-DAAl 106 和[123I]-DAAl 106 的化学结构如下