作为体内显像剂的[18f]-标记氟马西尼类似物制作方法

A·盖塔, C·琼斯, J·伍德克拉夫特, P·琼斯, S·普兰特, W·特里格

2012年7月11日

2010年10月8日

2009年10月8日

通用电气健康护理有限公司

A61K51/04GK102574859SQ201080045701

显像剂 f 标记 体内 作为

1.一种式I的放射氟化化合物2.权利要求1限定的放射氟化化合物，其中R1和R2其中一个是CV4[18F]氟烷基3.权利要求2限定的放射氟化化合物，其中R1和R2其中一个是[18F]氟甲基或 [18F] 2-氟乙基4.权利要求1限定的放射氟化化合物，其中R1和R2其中一个是U18F]氟烷氧基5.权利要求4限定的放射氟化化合物，其中R1和R2其中一个是[18F]氟甲氧基或 [18F] 2-氟乙氧基6.权利要求5限定的放射氟化化合物，其中R1是[18F]氟甲氧基或[18F]2-氟乙氧基7.权利要求6限定的放射氟化化合物，其中R1是[18F]2-氟乙氧基8.权利要求1-7中任一项限定的放射氟化化合物，其中R3是C(= 0)-0-R4，其中R4是直链Cy烷基9.权利要求8限定的放射氟化化合物，其中R4是甲基或乙基10.权利要求9限定的放射氟化化合物，其中R4是乙基11.权利要求1-7中任一项限定的放射氟化化合物，其中R3是C(= 0)-0-R4，其中R4是支链Cy烷基12.权利要求11限定的放射氟化化合物，其中R4是叔丁基13.一种用于合成权利要求1-12中任一项限定的式I放射氟化化合物的方法，其中所述方法包含式Ia前体化合物与合适18F源的反应14.权利要求13限定的方法，其中Rla是所述前体基团15.权利要求14限定的方法，其中Rla是烷氧基-LG，所述合适18F源是[18F]氟化物16.权利要求14限定的方法，其中Rla是羟基，所述合适18F源是C1J18F]-氟烷基-LG17.权利要求13-16中任一项限定的方法，其中所述方法是自动化的18.用于实施权利要求17限定的方法的盒，其包含(i)装有权利要求13-16中任一项方法限定的式Ia前体化合物的容器；和( )用合适18F源洗脱容器的工具19.权利要求18限定的盒，其另外包含用于清除过量wF的离子交换柱体20.一种放射性药用组合物，其包含权利要求1-12中任一项限定的放射氟化化合物以及生物相容性载体，为适合哺乳动物给药的形式21.权利要求1-12中任一项限定的放射氟化化合物，其用于PET显像方法22.一种正电子发射断层摄影(PET)显像方法，其用于测定受试者中枢神经系统(CNS) 中GABAa受体的分布，其包含(i)给予所述受试者权利要求1-12中任一项限定的放射氟化化合物；( )让步骤(i)所述给予的放射氟化化合物与所述受试者CNS中的GABAa受体结合；(iii)检测存在于步骤(ii)所述结合的放射氟化化合物中的18F的正电子发射衰减衍生的信号；和(iv)产生所述信号的位置和量的图像，其中所述信号代表所述受试者中GABAa受体的分布23.权利要求22限定的PET方法，其中将所述放射氟化化合物作为权利要求20限定的放射性药用组合物给药24.权利要求22或权利要求23限定的PET方法，其中所述受试者已知或被怀疑具有 GABAa疾病25.权利要求22或权利要求23限定的PET方法，其在所述受试者的治疗方案过程期间重复实施，所述治疗方案包含给予药物以对抗GABAa疾病26.—种诊断方法，其包含权利要求22限定的PET方法，以及进一步步骤(ν)将GABAa 表达的分布归因于特定临床现象27.权利要求1-12中任一项限定的放射氟化化合物，其用于权利要求25限定的PET方法或者权利要求26的诊断方法

本发明涉及体内显像，特别是中枢神经系统(CNS) γ-氨基丁酸(GABA)受体的体内显像本发明提供基于苯二氮罩拮抗剂氟马西尼的新的放射氟化化合物相关技术的描述γ -氨基丁酸(GABA)是人脑最重要的抑制性神经递质GABA受体是跨膜受体，分为两种主要类型，GABAa受体和GABAb受体迄今为止GABAa受体是药物研发的主要焦点 已发现许多GABAa受体亚型，已研发对这些亚型为选择性的新化学结构GABAa受体的正常活化导致氯化物离子选择性通过其孔传导这种氯化物通道门控一般通过将膜电位稳定化接近静息水平而抑制神经元缺陷性GABAa受体神经传递可由GABAa受体减少引起，或者由源自例如GABAa受体基因的遗传突变、外伤性脑损伤或药理学损害的GABAa受体功能缺陷引起，牵涉多种神经学和精神病学疾病，包括癫痫、焦虑症、帕金森病和慢性疼痛因此关于活的人患者，特别是患与缺陷性GABAa受体神经传递相关疾病的患者的脑显像研究，有研发对GABAa受体有选择性的放射性配体的价值氟马西尼(也称为氟马泽尼(flumaz印il)，代号Ro 15-1788，商品名Anexate， Lanexat, Mazicon, Romazicon)是咪唑并[l，5_a] [1,4]苯二氮草，是 CNS 中 GABAa 受体的中和性变构调节剂(Johnston 1996 PharmacolTher ；69 (3) 173-198)氟马西尼的化学结构如下