专利名称：Fty720卤代衍生物的制作方法FTY720南代衍生物 本发明涉及新化合物，特别是新的放射性化合物，它们的制备以及这类新的放射性化合物作为放射性示踪剂/标志物在与SlP受体相关的疾病或障碍领域的显像技术和诊断工具中的用途，所述的疾病或障碍例如自身免疫疾病、神经变性疾病、脑疾病或脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。多发性硬化(MS)是年轻人中神经失能的首要原因并且是最常见的中枢神经系统 的脱髓鞘障碍。MS存在数种形式，并且几乎可以出现任何神经症状这些症状或是以独立发作出现(复发形式)或是随着时间缓慢累积(渐进形式)。发作之间，症状可能消失，但通常出现持久的神经障碍，特别是当疾病发展时。由于MS的体征和症状可能类似于很多其它医学问题，因此该疾病难以诊断。已经建立了诊断标准，以便于和标准化诊断过程，所述的诊断过程包括脑和脊柱的神经显像分析和磁共振显像(MRI)，以可视化和跟踪脱髓鞘(MS损伤或斑块)区域。但是，目前还没有对MS具有很好的特异性的诊断测试，仅活组织检查或尸体检查可以获得完全确定的诊断。因此，医学上急需诊断多发性硬化的有效方法。非侵入性的核显像技术可用于获得活的个体的生理和生化信息，所述的个体包括实验动物、患者和志愿者。这些技术依赖于使用显像设备，该设备可以检测施用于活的个体的放射性示踪剂发射的辐射(radiation)。可以将获得的信息重构，以提供平面和断层图像，这些图像显示放射性示踪剂随时间变化的分布和/或浓度。特别感兴趣用于多发性硬化、脑疾病或脱髓鞘疾病的这类技术的实例是正电子发射断层成象术(PET)、产生三维图像的核医学显像技术或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)、应用Y射线的核医学断层成象显像技术。使用这些技术的一个需求是获得足够的示踪剂。这类示踪剂例如在特异的器官或组织中累积；从而在施用后它的显影提供可视化这些组织或器官。或者它具有独特的活性(例如具有特异受体的结合效力)，该活性在疾病或障碍的情况下分布或无论如何(anyhow)会被修饰(例如如果这类特异性受体参与这些疾病或障碍)；从而它的体内显影提供检测、分期或紧随这类疾病或障碍。为了可视化，放射标记的化合物。因此，放射标记必须不改变化合物的特性。已知或怀疑很多疾病或障碍无论如何与鞘氨醇I-磷酸(SlP)有关。SlP是介导多种细胞响应(例如增殖、细胞骨架组织)的生物活性鞘脂，并且参与例如中枢神经系统中免疫细胞运输的调节、血管内平衡或细胞通讯等现象。体液和组织中包含不同浓度的S1P，并且炎症部位过量产生的多效性介素可以参与多种病理学病症。基因缺失研究和反向药理学提供了这样的证据，SlP的很多效应是通过五种G-蛋白偶联的SlP受体亚型(SlP受体)介导的。心血管系统中广泛表达这些受体亚型S1P1、S1P2和S1P3，并且代表显性受体。SlPl还是淋巴细胞上的显性受体并且调节它们从次级淋巴器官中流出。S1P4受体表达在淋巴样系统中，并且S1P5在中枢神经系统(CNS)的白质段。合成的配体与这些SlP受体的相互作用提供了广泛的治疗应用的新策略。原型SlP受体调节剂FTY720(芬戈莫德(f ingolimod)，2_氨基_2-[2_ (4_辛基苯基)乙基]丙-1，3- 二醇)，靶向五种SlP受体亚型中的四种，并且在数个水平上发挥作用，通过淋巴细胞和内皮细胞的SlPl调节淋巴细胞运输，并且可能通过其它SlP受体亚型调节其它炎症过程。FTY720高亲和力结合SlPl (0.3nM)、S1P4 (0. 6nM)和S1P5 (0. 3nM)，并且约低10倍亲和力结合S1P3(3. InM)，但不结合S1P2。进行中的临床试验表明FTY720可以提供有效治疗复发-缓解多发性硬化(例如“FTY720therapy exerts differential effectson T cell subsets in multiple sclerosis(FTY720治疗对多发性硬化中的T细胞亚群产生不同的效应)”，Mehling M 等人，Neurology. 2008 年 10 月 14 日；71 (16) : 1261-7 中所描述的)。还需要制备放射标记的FTY720衍生物，该衍生物可以用于模拟药物，以便进一步确定FTY720的治疗作用，例如定量患者的药物代谢动力学和组织分布。令人惊讶地，本发明人已经鉴定出包含可以是放射性同位素的原子的FTY720衍生物。这类衍生物能够模拟FTY720药物代谢动力学和物理化学活性。例如，它们可以模拟一种或多种下列FTY720性质器官分布、针对SlP受体的亲和力和选择性、磷酸化动力学。 发明简沭鉴于FTY720的性质，需要开发可以用作示踪剂或显像剂的FTY720衍生物，即其可以模拟FTY720性质，尽管引入一种或多种放射性同位素。特别是与？1￥720(分子量为307.5)比较，碘和溴是特别重的原子(各自原子量为约127和80Da)。因此，令人惊讶的是尽管引入这类卤素原子，预期修饰化合物的物理化学和药物代谢动力学性质，制备FTY720衍生物是可能的，尽管引入卤素原子，但是所述的衍生物能以接近FTY720的亲和力和选择性结合SlP受体，同时保持类似的药物代谢动力学性质。放射标记后，这些化合物可以用于体外和体内显像应用。当适合地同位素标记时，这些活性剂表现出有用的特性，作为组织病理学标记试剂、显像剂和/或生物标志物，用于选择性标记SlP受体，例如亚型S1P1、S1P3、S1P4和S1P5中的至少一种。更特别地，本发明的化合物可用作标志物或放射性示踪剂，用于体外或体内标记SlP受体，特别是用于体外或体内标记亚型S1P1、S1P3、S1P4和S1P5中的至少一种。另外，这些化合物易于在髓磷脂中累积，可能是通过不依赖于它们与SlP受体亲和力的机制，例如插入髓磷脂层。因此，它们还适合显像疾病和障碍中的髓磷脂，其中髓磷脂层被破坏，例如在脱髓鞘疾病中。可以掺入本发明化合物的适合的放射性核素包括123I、124I、125I、mI、75Br或76Br。掺入化合物的放射性核素的选择将取决于特别的分析或药物应用。因此，对于SlP受体的体外标记和竞争分析，优选掺入125I或131I的化合物。对于诊断和研究性显像剂(正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT))。在本发明的特别的实施方案中，优选分别掺入124I或123I的化合物。这些示踪剂可以用于体外或体内显像组织切片中SlP受体，例如用于分析与SlP受体具有亲和力的化合物的受体占有，从而评估这些化合物的潜在治疗应用。这些示踪剂还可以用于诊断或分期其中SlP受体表达受影响的疾病和障碍，例如自身免疫疾病或脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。它们还可以用于评估易于从通过与SlP受体相互作用而发挥作用的药物治疗受益的患者群，或者用于评估特定患者群中FTY720的分布。本发明的化合物本发明提供了 FTY720的新衍生物，特别是FTY720的新的放射性衍生物，即放射标记的FTY720衍生物，放射标记的FTY720衍生物作为示踪剂在诊断和治疗应用的医学显像中的用途。如上文所定义的，“FTY72 0衍生物”意指具有与FTY720或FTY720-磷酸酯相同或相似结构并且进一步包含至少一个碘或溴原子(例如碘或溴的至少一个放射性同位素)的化合物。FTY720是2_氛基_2-[2-(4_羊基苯基)乙基]丙_1，3_ 二醇,如下所不[本发明提供了新的碘代或溴代化合物以及它们作为诊断试剂和显像剂用于其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的用途。