专利名称:4-卤代-2-羟亚氨基-3-氧代丁酸的制作方法本发明是关于制备4-囟-2-(取代或无取代)羟亚氨基-3-氧代丁酸酯或酰胺(此后称作标题化合物(Ⅰ))的工业生产方法，化合物(Ⅰ)是有价值的合成中间体，尤其是作为合成头孢菌素化合物的中间体。4-囟-2-(取代或无取代)羟亚氨基-3-氧代丁酸酯和酰胺是生产含氨基噻唑基头孢菌素(例，头孢菌素肟唑)的有价值的合成中间体。一些具有广谱，含氨基噻唑头孢菌素的抗菌素已有出售并已广泛用于临床中，它们的化学结构和药理活性及制备方法在下面文献中已有介绍，象应用化学24，180-202(1985)，抗菌素杂志38，1738-1751(1985)等。标题化合物(Ⅰ)在这些制备含氨基噻唑基头孢菌素的方法中用于制备氨基噻唑基。该标题化合物(Ⅰ)或它的游离酸可通过2-(取代或无取代)羟亚氨基-3-氧代丁酸或酯或酰胺(此后称为化合物(Ⅱ)直接与囟代试剂反应制备(日本公开专利申请号60-228486;英国专利202276-B;欧洲专利30294-A;英国专利2161476-A;化学药物通报25，3115-3117(1977);抗菌素杂志38，1738-1751(1985);日本化学会志1981 No5，785-803等或将2-(取代或无取代)羟亚氨基-3-氧代丁酸酯缩醛化，然后与囟代试剂反应，脱酯，最后水解缩醛来制备(欧洲专利9671-A)。可是，上述已有的生产标题化合物(Ⅰ)的方法有缺点，如反应必须在强酸条件下处理，副产物4，4-二囟代或4，4，4-三囟代-2-(取代或无取代)羟亚氨基-3-氧代丁酸酯或酰胺很难与标题化合物(Ⅰ)分离，反应需要许多步骤，并/或产率不好。因此，已知方法在工业生产上都有缺点。本发明者对于开发制备标题化合物(Ⅰ)的工业生产工艺做了广泛研究，并发现化合物(Ⅱ)和甲硅烷基化试剂反应得新化合物2-(取代)羟亚氨基-3-甲硅烷氧基-3-丁烯酸酯或酰胺(此后称为化合物(Ⅲ))，然后将化合物(Ⅲ)和囟代试剂反应得高纯度和高产率的化合物(Ⅰ)，另外反应还具有以下特点反应路线短，条件温和，省掉昂贵试剂，反应工艺比工业制备标题化合物(Ⅰ)的任何工艺更优。本发明即基于上述发现而开发的。上述化合物(Ⅱ)是2-(取代或未取代)羟亚氨基-3-氧代丁酸或酯或酰胺，更好的化合物(Ⅱ)可以是下式化合物 其中R1是氢原子或可被任意取代的烷基;W表示OR2，SR2或 其中R2是氢原子或可被任意取代的烃基。在化合物(Ⅱ′)中，R1是氢原子或可被任意取代的烷基。烷基R1可是含1至4个碳原子的直链或支链烷基，象甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等。烷基R1可含1至2个相同或不同的取代基，如羧基(如下面R3中所述，羧基可由易除去的保护基团保护，保护基团有对-硝基苄基，甲基，乙基，叔丁基，三烃基甲硅烷基或囟代二烷基甲硅烷基等)，含3至6个碳原子的环烷基(例，环丙烷基等)和杂环基(例如含氮5-员杂环等，象咪唑-5-基等)等。以R1为代表可被任意取代的烷基有甲基，乙基，环丙基甲基，咪唑-5-基甲基，叔-丁氧基羰基甲基，1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙基等。更好的R1包括氢原子和可被羧基或已保护任意羧基任意取代的C1-4烷基。W表示OR2，SR2或 其中R2是氢原子或被任意取代的烃基。由R2代表的烃基是含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等，含2至4个碳原子的链烯基，如乙烯基，烯丙基等，含6至10个碳原子的芳香基，如苯基，萘基等，含7至10个碳原子的芳烷基如苯基-C1-4烷基(如苄基，苯乙基等)。由R2代表的烃基含1至2个取代基，取代基可相同或不同，取代基有C1-4烷磺酰基(如甲基磺酰基)等)、C1-4烷亚硫酰基(如甲基亚硫酰基等)、C1-4烷硫基(如甲硫基等)、C1-4环烷基(如环丙烷基、环丁烷基，环己烷基等)、羟基，硝基，C1-4烷氧基(如甲氧基，乙氧基等)和二C1-4烷氨基(如二甲氨基，二乙氨基等)等。其中R2代表芳基或芳烷基，它可带有1至2个取代基，取代基可相同或不同，取代基有C1-4烷基(例，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等)和其它基团。由R2代表可被任意取代的烃基包括取代或未取代脂肪烃基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、1-环丙乙基、烯丙基、甲基磺酰乙基、甲基亚硫酰乙基和甲基硫代乙基等)、取代或未取代芳香烃基(如苯基，4-羟基-3，5-二甲氧基苯基，3，5-二叔丁基-4-羟基苯基，4-二甲基氨基苯基等)和苄基或取代的苄基(如对-硝基苄基，对-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基等)。除这些基团之外，任何已知羧基保护基同样可用作R2。更好的W基团包括羟基和C16烷氧基。所以下面提到的具体化合物可作为化合物(Ⅱ′)的代表物。
(ⅰ)2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅱ)2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯(ⅲ)2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸(ⅳ)2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯(ⅴ)2-甲氧亚氨基-3-氧代硫丁酸甲酯(ⅵ)2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酰胺(ⅶ)2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸对-硝基苄酯化合物(Ⅲ)是2-(取代的)羟亚氨基-3-甲硅烷氧基-3-丁酸的酯或酰胺，更好的化合物(Ⅲ)包括下式化合物
其中R1′是可被任意取代的烷基或R3;W′是OR2′，SR2′或
其中R2′是可任意取代的烃基或R3;R3是三烷基甲硅烷基或囟代二烷基甲硅烷基。在化合物(Ⅲ′)中，R1′表示可被任意取代的烷基，它们可以是前述化合物(Ⅱ′)中的R1。R2′代表可被任意取代的烃基，它们可以是前述化合物(Ⅱ′)中的R2。R3表示三烷基甲硅烷基或囟代二烷基甲硅烷基。三烷基甲硅烷基可以是三-C1-4烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等。囟代二烷基甲硅烷基可以是囟代二C1-4烷基甲硅烷基，如氯代二甲基甲硅烷基等。更好的R1′基包括三-C1-4烷基甲硅烷基和可被保护羧基任意取代的C1-4烷基。更好的R3基团包括三-C1-4烷基甲硅烷基，更好的W′包括三-C1-4烷基甲硅烷氧基和C1-6烷氧基。下面提到的具体化合物可作为化合物(Ⅲ′)代表物。
(ⅰ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯(ⅱ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸乙酯(ⅲ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸叔丁酯(ⅳ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸苯酯(ⅴ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸烯丙基酯
(ⅵ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲磺酰乙酯(ⅶ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲基亚硫酰乙酯(ⅷ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲硫基乙酯(ⅸ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸苄酯(ⅹ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸4-硝基苄酯(ⅹⅰ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸4-甲氧基苄酯(ⅹⅱ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸三甲基甲硅酯(ⅹⅲ)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅳ)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸乙酯(ⅹⅴ)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸叔丁酯(ⅹⅵ)2-甲氧羰基甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅶ)2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸叔丁酯(ⅹⅷ)2-对硝基苄氧羰基甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅸ)2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅹ)3-三甲基甲硅烷氧基-2-三甲基甲硅烷氧基羰基甲氧亚氨基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅹⅰ)3-三甲基甲硅烷氧基-2-三甲基甲硅烷氧基亚氨基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅹⅱ)2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅹⅲ)3-氯代二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅹⅳ)3-氯二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸叔丁酯
(ⅹⅹⅴ)2-甲氧亚氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯硫代酸S-甲酯(ⅹⅹⅵ)3-氯二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯硫代酸S-乙酯标题化合物(Ⅰ)是4-囟代-2-(取代或未取代)羟基氨基-3-氧代丁酸的酯或酰胺，更好的标题化合物(Ⅰ)包括下式化合物
其中X是囟原子;R1″是氢原子、可被任意取代的烷基或R3，R3和W′如前定义。在化合物(Ⅰ′)中，X是囟原子如氟，氯，溴，碘。更好的X是氯和溴。进一步看化合物(Ⅰ′)，R1″表示可被任意取代的烷基，它们可以是前述化合物(Ⅱ′)中的R1，R3和W′分别与化合物(Ⅲ′)中的R3和W′相同。更好的R1″是氢原子和可被羧基或被保护羧基任意取代的C1-4烷基。下面提到的具体化合物作为化合物(Ⅰ′)的代表物。
(ⅰ)4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅱ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅲ)4-碘-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅳ)4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(ⅴ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(ⅵ)4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代-丁酸叔丁酯(ⅶ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯(ⅷ)4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸烯丙酯(ⅸ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸烯丙酯(ⅹ)4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸苯酯(ⅹⅰ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸苯酯
(ⅹⅱ)4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲磺酰乙酯(ⅹⅲ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲磺酰乙酯(ⅹⅳ)4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲基亚硫酰乙酯(ⅹⅴ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲基亚硫酰乙酯(ⅹⅵ)4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲硫基乙酯(ⅹⅶ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲硫基乙酯(ⅹⅷ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸苄酯(ⅹⅸ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸对-硝基苄酯(ⅹⅹ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸对-甲氧基苄酯(ⅹⅹⅰ)4-溴-2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(ⅹⅹⅱ)4-氯-2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸乙酯(ⅹⅹⅲ)4-溴-2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅹⅹⅳ)4-氯-2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅹⅹⅴ)4-氯-2-(4-硝基苄氧亚氨基)-3-氧代丁酸甲酯(ⅹⅹⅵ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸三甲基甲硅酯(ⅹⅹⅶ)4-氯-2-三甲基甲硅烷氧基亚氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅹⅹⅷ)4-氯-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基)-3-氧代丁酸甲酯(ⅹⅹⅸ)4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧硫丁酸甲酯(ⅹⅹⅹ)4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧硫丁酸甲酯(ⅹⅹⅹⅰ)4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酰胺(ⅹⅹⅹⅱ)4-氯-2-羟亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯参看化合物(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅲ)(结构式为(Ⅰ′)，(Ⅱ′)和(Ⅲ′)2-(取代或未取代的)羟亚氨基
可以是顺式构型
或反式构型
或顺式和反式的混合物。任何构型都落在本发明范围内。在这些构型中顺式构型是更好的有价值的中间体。
根据本发明，化合物(Ⅲ)可通过化合物(Ⅱ)和甲硅烷化试剂反应制备。
当化合物(Ⅱ)是游离酸，即2-(取代或未取代)羟亚氨基-3-氧代丁酸，它可与碱金属(如钠，钾等)成盐或与碱土金属(如钙等)成盐。甲硅烷基化试剂可以是任何能将化合物(Ⅱ)转变成化合物(Ⅲ)的试剂。甲硅烷基化试剂有囟代三C1-4烷基甲硅烷(如氯代三甲基甲硅烷，氯代叔丁基二甲基甲硅烷，溴代三甲基甲硅烷，碘代三甲基甲硅烷等)、三氟甲磺酸三-C1-4烷基甲硅酯(如三氟甲磺酸三甲基甲硅酯等)、2-〔三-C1-4烷基甲硅烷基〕乙酸C1-4烷基酯(如2-(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯等)、N，O-双三-C1-4烷基甲硅乙酰胺(如N，O-双三甲基甲硅乙酰胺等)、N-三-C1-4烷基甲硅乙酰胺(如N-三甲基甲硅乙酰胺等)、六-C1-4烷基-二硅氮烷(如六甲基二硅氮烷等)和二囟代二C1-4烷基甲硅烷(如二氯二甲基甲硅烷)。特别好的是囟代三C1-4烷基甲硅烷如氯代三甲基甲硅烷。甲硅烷基化试剂一般对每摩尔化合物(Ⅱ)按1～10摩尔的比例使用，以同样的基准更好的比例范围是1～3摩尔。由于化合物(Ⅱ)的羧基是游离的或是2-(取代的或未取代的)羟亚氨基，它含有羟基或羧基，所以羧基或羟基与甲硅烷基化试剂反应生产甲硅酯或醚。因此，甲硅烷基化试剂在反应中最好过量。
甲硅烷基化反应通常在无水非质子有机溶剂中进行。非质子溶剂可以是对反应没有不利影响的任何溶剂。这些溶剂有腈(如乙腈)、醚(如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷，二乙醚等)、囟代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、烃(如苯、甲苯、二甲苯、己烷、戊烷等)及这些溶剂的混合物。特别好的是腈如乙腈和囟代烃如二氯甲烷。最好的非质子有机溶剂是腈象乙腈。非质子有机溶剂使用比例是每摩尔化合物(Ⅱ)用0.2至20升，更佳的是1至5升。甲硅烷基化反应最好在碱存在下进行，例如叔胺如三烷基胺(三乙胺，三甲胺和三丁胺等)、环胺(N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉啉、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯、1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕-5-壬烯、N，N-二甲基苯胺和N-甲基咪唑等)、二胺(四甲基乙烯二胺等)、金属酰胺如二异丙基酰胺锂，二乙基酰胺锂，六甲基二硅氮化锂，2，2，6，6-四甲基哌啶化锂，二环己酰胺锂等、金属烷氧化物如甲氧化钠，叔丁氧化锂等、金属烷氧化物如甲氧化钠，叔丁氧化钾等、金属氢化物如氢化钠、氢化钾、氢化钙等、烷基金属化物如丁基锂，甲基锂，溴化乙基镁，苯基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等。较佳的碱是三C1-4烷基胺象三乙胺等。这样的碱一般对每摩尔化合物(Ⅱ)以1～10摩尔的比例使用，最好按原基准在1～3摩尔的范围内。就反应进行而论，其温度没有特别限制，但反应一般在-50℃至80℃进行，较佳范围是0℃至30℃。虽然反应依赖于起始物(Ⅱ)、溶剂、碱和反应温度等，但反应完成时间一般在0.2至6小时，较佳在0.5至3小时。举例来说，甲硅烷基化反应是将1至3摩尔氯代三甲基甲硅烷加到含1摩尔化合物(Ⅱ)的乙腈及三乙胺中，并在20至25℃搅拌混合物。虽然反应依赖其它条件，但在这种情况下反应一般在0.5至3小时内完成。
从反应混合物除去碱或分离出化合物(Ⅲ)，这样得到的硅烷化产物(Ⅲ)可进行下一步的囟代反应。如果在囟代反应中存在甲硅烷基化反应所用的碱，则会引起重囟代反应，因此，从含化合物(Ⅲ)的反应混合物中完全除去碱是需要的。甲硅烷基化反应后从反应混合物除去碱或分离出化合物(Ⅲ)可按已知方法完成。已知方法从下面方法中选择，如浓缩、减压浓缩、过滤、溶剂萃取、结晶、重结晶、蒸馏、减压蒸馏、升化、离心过滤、色谱、膜透析等或将这些方法适当组合使用。例如，使用易挥发物质作为碱如三乙胺是方便的，它可方便地通过减压浓缩除去。
按照本发明的方法，标题化合物(Ⅰ)可将化合物(Ⅲ)与囟代试剂反应制备。
按上述化合物Ⅲ的生产方法获得的反应混合物，在除去碱后可作为化合物Ⅲ使用。也可使用从反应混合物中分离出的化合物(Ⅲ)。囟代试剂可用囟素(氯，溴，碘等)、磺酰囟化物(如磺酰氯等)，N-囟代琥珀酰亚胺(如，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺等)、1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲等。特别好的是溴，磺酰氯和N-溴代琥珀酰亚胺。这样的囟化试剂只有与化合物(Ⅲ)等摩尔配比时才能达到目的，也可过量每摩尔化合物(Ⅲ)1～1.5摩尔。囟代反应在溶剂中进行。该溶剂是不干扰反应的溶剂，该溶剂选自烃(如己烷，苯，甲苯，二甲苯等)、腈(如乙腈等)、醚(如四氢呋喃、异丙醚、二噁烷和二乙醚等)、囟代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、酯(如乙酸乙酯等)、酮(如丙酮等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)及这些溶剂适宜的混合物。更佳的溶剂是囟代烃如二氯甲烷等、腈如乙腈等、醚如四氢呋喃等。对于反应进行的温度没有特别限制，但反应一般在-50℃至80℃进行，较佳在-30℃至20℃。反应时间取决于化合物(Ⅲ)、溶剂、反应温度和其它条件，但一般少于1小时，较佳为1至30分钟。在该条件下化合物(Ⅱ)中的羧基或/和羟基形成甲硅酯或/和醚，甲硅烷基可在这个囟化反应条件下除去。由此产生的化合物(Ⅰ)可以反应混合物形式作为合成中间体使用，或通过已知方法分离提纯后使用，已知方法有浓缩，PH调节，溶剂萃取，结晶，重结晶，色谱等。
按本发明用作起始物的化合物(Ⅱ)可通过下述文献介绍的方法或相似的方法合成。文献有印度化学杂志42，677-680(1965);药学杂志87(No，10)，1209-1211(1967)，美国化学会志60，1328-1331(1938)，日本公开专利申请号60-199894，美国专利2148282-A和英国专利2161476-A。
本发明的方法对于工业生产标题化合物(Ⅰ)是非常有用的，该生产标题化合物(Ⅰ)的方法具有下述优点工业规模费用低、条件温和、路线短、纯度高和产率高。因此，在用标题化合物(Ⅰ)作中间体的最终产物工业生产中，本发明的方法是制备中间体(Ⅰ)的有用步骤。例如，由本发明方法制备的标题化合物(Ⅰ)可转变为7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(取代的或未取代的)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐或其酯，其中具有优良抗菌活性是氨基噻唑头孢菌素，将(Ⅰ)和硫脲反应生成(Z)-2-(取代的或未取代的)羟亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸酯或其酰胺，然后根据需要将它羧基转变为活泼衍生物，再将它与7-氨基-3-(未取代的或取代的)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐或其酯反应，或者先将(Ⅰ)转变为它的羧基的活泼衍生物，然后将它与7-氨基-3-(未取代或取代的)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐反应，最后将反应产物与硫脲反应〔日本公开专利申请号52-102293，52-125190，54-9296，53-5193，美国专利号4098888，英国专利1600735-A，英国专利1600736-A，英国专利2012276-B，英国专利2148282-A和英国专利2161476-A〕。
下面实施例是为了更详细说明本发明，并不限制本发明范围。
实施例中符号具有下面意思。
S单峰，br宽吸收，d双峰，ABq四重峰CDCl3氘代氯仿，DMSO-d6;二甲基亚砜-d6，D2O氧化氘，%重量百分比。
除非另有说明，NMR(核磁共振谱)表示用四甲基硅烷或4，4-二甲基-4-硅杂戊烷磺酸钠(只在D2O为溶剂时使用)作内标在60MHZ或90MHE时的测定结果，用化学位移值表示，单位δ(ppm)。
实施例1将795mg2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯溶于15ml乙腈中，接着加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷却下滴加1.9ml氯代三甲基硅烷。混合物在20～25℃搅拌1小时进行甲硅烷化反应。反应混合物减压浓缩然后悬浮在15ml己烷中。悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至-30℃，然后滴加溶在2ml二氯甲烷的0.8g溴溶液直到反应混合物开始变为红棕色。然后加10ml水到混合物中，搅拌10分钟后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。浓缩物通过硅胶柱层析，洗脱用100ml己烷-乙醚进行(1∶1，v/v)。洗脱液减压浓缩得到1.01g4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯，产物呈无色油状物。产率84.9%。
NMR(CDCl3)δ3.89(3H，S)，4.15(3H，S)，4.35(2H，S)ppm实施例2将795mg2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯溶在15ml乙腈中，接着加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷却下滴加1.9ml氯代三甲基硅烷，混合物在20～25℃搅拌1小时进行甲硅烷化反应。反应混合物减压浓缩，残余物悬浮在15ml四氢呋喃中。悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却到-30℃，然后滴加0.405ml磺酰氯。待系统温度升到20℃后，混合物减压浓缩。浓缩物在硅胶柱上层析，用100ml己烷-乙醚(1∶1，v/v)洗脱。洗脱液减压浓缩得813mg呈无色油状的4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯，产率84.1%。
NMR(CDCl3)δ3.90(3H，S)，4.17(3H，S)，4.63(2H，S)ppm实施例3按实施例1的方法进行同样甲硅烷化反应，获得的反应混合物减压浓缩。往残渣中加入15ml四氢呋喃，得到的悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却到-30℃，然后加入含1.27g碘的5ml四氢呋喃溶液。待系统温度升至20℃后，用5ml水稀释反应混合物，然后搅拌片刻(10分钟)。分出有机层，用10ml 10%氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩物通过硅胶柱层析，用100ml二氯甲烷洗脱。洗脱液减压浓缩得无色油状的4-碘-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ3.86(3H，S)，4.14(3H，S)，4.22(2H，S)ppm元素分析(C6H8NO4I)理论值(%)C，25.28;H，2.83;N，4.91试验值(%)C，25.41;H，2.82;N，4.96实施例4除了用1.00g2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重复实施例1的步骤。生成1.24g4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，产物呈无色油状，产率89.1%。
NMR(CDCl3)δ1.54(9H，S)，4.12(3H，S)，4.34(2H，S)ppm实施例5除用1.00g2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重复实施例2步骤。生成呈无色油状的1.06g4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，产率90.5%。
NMR(CDCl3)δ1.56(9H，S)，4.15(3H，S)，4.60(2H，S)ppm实施例6按实例1进行甲硅烷化反应，在得到的反应混合物中加入10ml二甲苯，混合物减压浓缩。残余液悬浮在15ml己烷中，悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至-30℃，然后滴加含0.8g溴的2ml二氯甲烷溶液直到反应混合物开始变为红棕色。然后加入10ml水到混合物中，搅拌10分钟后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向浓缩后的残渣加入10ml四氢呋喃，接着加入含761mg硫脲和2.04g乙酸钠三水合物的10ml水溶液。混合物在20～25℃搅拌30分子，然后用乙酸乙酯萃取两次，每次10ml。合并有机萃取液，用10ml 5%碳酸氢钠溶液和10ml水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。过滤收集沉淀，用少量二甲苯(2ml)洗，减压干燥。上述步骤得到结晶粉末875mg2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯，产率81.4%。
NMR(DMSO-d6)δ3.75(3H，S)，3.82(3H，S)，6.83(1H，S)，7.13(2H，br，S)实施例7与实例例1一样进行甲硅烷化反应，在得到的反应混合物中加入10ml二甲苯，减压浓缩反应混合物。减压后的残渣悬浮在15ml四氢呋喃中，悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至0～5℃，分小份加入890mg N-溴琥珀酰亚胺，接着在同样温度下搅拌30分钟。反应混合物用10ml 5%碳酸氢钠洗涤两次，然后再用10ml10%氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。向残渣中加入10ml四氢呋喃，接着加含761mg硫脲和2.04g乙酸钠三水合物的10ml水溶液。混合物在20～25℃搅拌30分钟。然后反应混合物按实施例6中描述的同样方式进行，得825mg 2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯结晶粉末。产率76.7%。
本产物的NMR谱与实施例6获得化合物NMR谱一致。
实施例8与实施例1一样进行甲硅烷化反应，在得到的反应混合物中加入10ml二甲苯，减压浓缩该混合物。浓缩后残渣悬浮在15ml四氢呋喃中，悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至-30℃，滴甲0.45ml磺酰氯。待温度升至20℃后，减压浓缩混合物。从残系物中除去焦油状物，在上清液中加入30ml四氢呋喃，接着加30ml含761硫脲和2.04g乙酸钠三水合物的水溶液。该混合物在50～60℃搅拌4小时。冷却至20℃后，反应混合物按实施例6的同样方法进行，得850mg 2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯结晶粉末。产率79.1%。
本产物的NMR谱与实例6获得的化合物NMR谱很好地一致。
实施例9将1.00g 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯溶于15ml乙腈中，接着加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷却下，滴加1.9ml氯代三甲基硅烷，混合物在20～25℃搅拌1.5小时以进行甲硅烷化反应。将反应混合物减压浓缩，残渣悬浮在15ml己烷中。悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至-30℃，滴加含0.8g溴的2ml二氯甲烷溶液直到反应混合物开始变成红棕色。加10ml水后，搅拌混合物片刻(10分钟)，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。往残渣中加入10ml三氟乙酸，混合物在20～25℃搅拌40分钟进行去酯化反应。然后将反应混合物减压浓缩。浓缩物用3ml四氯化碳结晶，过滤收集结晶，减压干燥。通过上述步骤生成785mg 4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸结晶粉末。产率70.5%。
NMR(CDCl3)δ4.19(3H，S)，4.39(2H，S)，9.4(1H，br，S)ppmIR(KBr)2930，1735，1710，1595，1045cm元素分析(C5H6NO4Br)理论值(%)C，26.81;H，2.70;N，6.25实验值(%)C，27.16;H，2.61;N，6.37实施例10与实例9一样进行甲硅烷化反应，将10ml二甲苯加入得到的反应混合物中，减压浓缩该混合物。往残渣中加入15ml四氢呋喃，得到的悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液冷却至-30℃，滴加0.405ml磺酰氯。待系统温度升至20℃后，将反应混合物减压浓缩。除去浓缩物中焦油状物，在冰冷却下将10ml三氟乙酸加入上清液中。该混合物在20～25℃搅拌40分钟，然后减压浓缩。残渣用20ml水稀释，通过滴加20%氢氧化钠溶液将PH值调至9.0。混合物用20ml二氯甲烷洗涤两次，分出水层，然后滴加浓盐酸将PH调至0.5。水层由氯化钠饱和，然后用乙醚萃取3次，每次20ml。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩液用5ml四氯化碳-二氯甲烷(3∶2)结晶，过滤收集结晶，减压干燥。通过上述步骤生成670mg 4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸结晶粉末。产率75.1%。
NMR(CDCl3)δ4.23(3H，S)，4.65(2H，S)，9.1(H，br，S)ppmIR(KBr)3000，1730，1705，1600，1040cm元素分析(C5H6NO4Cl)理论值(%)C，33.45;H，3.37;N，7.80实验值(%)C，33.31;H，3.30;N，7.95实施例11将725mg 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸溶于15ml乙腈中，接着加入2.8ml三乙胺。然后在冰冷却下滴加2.5ml氯代三甲基硅烷，该混合物在20～25℃搅拌2小时。加10ml二甲苯后，将混合物减压浓缩，残渣悬浮在15ml四氢呋喃中。悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。含2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸三甲基硅酯三甲基硅烯醇醚(即2-甲氧亚氨基-3-三甲硅烷氧基-3-丁烯酸三甲基硅酯)的滤液冷却到-30℃，然后滴加0.45ml磺酰氯。待混合物温度升至20℃后，减压浓缩混合物，残渣用20ml水稀释，搅拌10分钟将三甲基硅酯水解。水解后，滴加2N氢氧化钠水溶液将混合物PH调至9.0。该混合物用20ml二氯甲烷洗涤两次，然后滴加浓盐酸将水层PH调至0.5。水层用氯化钠饱和，然后用乙醚萃取三次，每次20ml，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩干燥液。通过上述步骤得到4-氯-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸。
实施例12将795mg 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯溶于15ml乙腈中，接着加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷却下滴加1.9ml氯代三甲基硅烷，该混合物在20～25℃搅拌1小时进行硅烷化反应。将反应混合物减压浓缩，残渣悬浮在10ml四氯化碳中，悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。滤液减压浓缩得油状的1.00g 2-甲氧亚氨基-3-三甲基硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯。产率86.5%。
NMR(CCl4)δ0.21(9H，S)，3.85(3H，S)，3.98(3H，S)，4.63(2H，br，S)ppm实施例13除用1.06g 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重复实施例12步骤。最后生成油状的1.27g 2-甲氧亚氨基-3-三甲基硅烷氧基-3-丁烯酸叔丁酯。
NMR(CCl4)δ0.22(9H，S)，3.93(3H，S)，4.58和4.64(2H，ABq，J＝2HZ)ppm实施例14将795mg 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯和2.25g碘化钠溶于20ml乙腈中，接着加入2.1ml三乙胺。然后滴加10ml含1.13g叔丁基二甲基氯硅烷的乙腈溶液，该混合物回流6.5小时。将反应混合物减压浓缩，然后加20ml己烷和20ml水以溶解浓缩后的残渣。分出有机层，然后用20ml 5%碳酸氢钠，20ml 1N盐酸和20ml水按顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣在硅胶柱上层析，用100ml己烷-乙醚(5∶1，v/v)洗脱。洗脱液减压浓缩得油状的3-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-甲氧亚氨基-3-丁烯酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ0.18(6H，S)，0.93(9H，S)，3.85(3H，S)，3.96(3H，S);4.67(2H，S)ppm实施例15除用1.37g 2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg 2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重复实施例2步骤。最后生成无色油状的1.33g 4-氯-2-乙氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯。产率86.2%。
NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝，7HZ)，1.56(9H，S)，4.27(2H，q，J＝7HZ)，4.54(2H，S);4.76(2H，S)ppm实施例16将1.07g 2-羟亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯溶于15ml乙腈，接着加入2.8ml三乙胺。然后在冰冷却下滴加2.5ml氯代三甲基硅烷，该混合物在20～25℃搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将残渣悬浮在15ml四氢呋喃中，悬浮液在氮气流中过滤以除去不溶物。将含2-三甲硅烷氧基亚氨基-3-三甲基硅氧-3-丁烯酸叔丁酯的滤液冷却至-30℃，然后滴加0.46ml磺酰氯。待系统温度升至20℃后，减压浓缩该混合物。浓缩物后在硅胶柱上层析，用100ml己烷-乙醚(1∶1，v/v)洗脱。减压浓缩洗脱液，得1.08g 4-氯-2-羟亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯。产率85.2%。
NMR(CDCl3)δ1.51(9H，S)，4.50(2H，S)ppm参考实例1(1)将2.02g 4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸溶于15ml二氯甲烷中，接着在0～5℃分多次加入2.06g五氯化磷。混合物在室温搅拌5分钟，然后在20～25℃搅拌1小时，减压浓缩混合物。往残渣中加入20ml己烷，该混合物搅拌片刻，静置。减压浓缩上清液得油状2.1g 4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酰氯。产率96%。
NMR(CDCl3)δ4.18(3H，S)，4.29(2H，S)ppm(2)将1.64g 7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和1.68g碳酸氢钠溶于50ml水和35ml四氢呋喃混合物中。往该溶液中加入含2.1g 4-溴-2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酰氯的15ml四氢呋喃溶液，该混合物在20～25℃搅拌5分钟。然后加入含1.52g硫脲的20ml水溶液，混合物在20～25℃搅拌1小时。用20%碳酸钠将反应混合物PH调至7.0，然后减压浓缩。浓缩物用Diaion HP-40(三菱化学工业有限公司出品)进行柱层析，用400ml水-异丙醇(9∶1，v/v)进行洗脱。洗脱液冷陈干燥得2.35g 7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亚氨基-乙酰氨基〕-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠。产率88.2%。高效液相色谱分析表明(Z)-异构体所占比例不多于(Z)异构体的1%。
NMR(D2O)δ3.43 and 3.79(2H，ABq，J＝18Hz)，3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，4.02 and 4.32(2H，ABq，J＝14Hz)，5.13(1H，d，J＝5Hz)，5.72(1H，d，J＝5Hz)，6.92(1H，s)ppm参考实例2用1.65g 7β-氨基-3-(1，2，3-噻二嗪基-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸重复参考实例1(2)中步骤，生成2.24g 7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-噻二嗪-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠。产率83.8%。经高效液相色谱分析表明(Z)-异构体所占比例不多于(Z)-异构体的1%。
NMR(D2O)δ3.37 and 3.72(2H，ABq，J＝18Hz)，3.95(3H，s)，3.92 and 4.33(2H，ABq，J＝14Hz)，5.13(1H，d，J＝5Hz)，5.71(1H，d，J＝5Hz)，6.92(1H，s)，8.59(1H，s)ppm
(续上页)文件名称 页 行 补正前 补正后
权利要求
1.制备4-囟代-2-(取代的或未取代的)羟氨基-3-氧代丁酸酯或其酰胺的方法，其特征在于2-(取代的)羟亚氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或其酰胺与囟化试剂反应。
2.制备4-囟代-2-(取代的或未取代的)羟亚氨基-3-氧代丁酸酯或其酰胺的方法，其特征在于2-(取代的或未取代的)羟亚氨基-3-氧代丁酸或其酯或其酰胺与甲硅烷化试剂反应，反应产物2-(取代的)羟基亚氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或其酰胺与囟化试剂反应。
3.根据权项1或2的方法，其中4-囟代-2-(取代的或未取代的)羟亚氨基-3-氧代丁酸酯或其酰胺是下式化合物
其中X是囟原子，R1″是氢原子，可被任意取代的烷基或R3，W是OR2′，SR2′或
，其中R2′是可被注意取代的烃基或R3，R3是三烷基硅烷基或囟代二烷基硅烷基。
4.根据权项3的方法，其中囟原子是氯或溴。
5.根据权项3的方法，其中R1″是氢原子或可被羧基或已保护的羧基任意取代的C1-4烷基。
6.根据权项3的方法，其中W′是三C1-4烷基硅烷氧基或C1-6烷氧基。
7.根据权项3的方法，其中R3是三C1-4烷基硅烷基。
8.根据权项1或2的方法，其中2-(取代的)羟亚氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或其酰胺是下式化合物
其中R1′是可被任意取代的烷基或R3，W′是OR2′，SR2′或
，其中R2′是可任意取代的烃基或R3，R3是三烷基硅烷基或囟代二烷基硅烷基。
9.根据权项8的方法，其中R1′是三C1-4烷基硅烷基成可被已保护的羧基任意取代的C1-4烷基。
10.根据权项8的方法，其中W′是三C1-4烷基硅烷氧基或C1-6烷氧基。
11.根据权项8的方法，其中R3是三C1-4烷基硅烷基。
12.根据权项2的方法，其中2-(取代的或未取代的)羟亚氨基-3-氧代丁酸或其酯或其酰胺是下式化合物
其中R1是氢原子或可被任意取代的烷基，W是OR2，SR2或
，其中R2是氢原子或可被任意取代的烃基。
13.根据权项12的方法，其中R1是氢原子或可被羧基或已保护的羧基任意取代的C1-4烷基。
14.根据权项12的方法，其中W是羟基或C1-6烷氧基。
15.根据权项2的方法，其中硅烷化反应在腈中进行。
16.根据权项15的方法，其中腈是乙腈。
17.2-(取代的)羟亚氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或酰胺。
18.权项17要求的化合物是下式化合物
其中R1′是可被任意取代的烷基或R3，W′是OR2′，SR2′或
其中R2′是可被任意取代的烃或R3，R3是三烷基硅烷基或囟代二烷基硅烷基。
19.权项18要求的化合物，其中R1′是三C1-4烷基硅烷基或可被已保护的羧基任意取代的C烷基。
20.权项18要求的化合物，其中W′是三C1-4烷基硅烷氧基或C1-6烷氧基。
21.权项18要求的化合物，其中R3是三C1-4烷基硅烷基。

制备4-卤代-2-(取代的或未取的)羟亚氨基-3-氧代丁酸醋或酰胺的方法，该化合物是生产含氨基噻唑基头孢菌素的有价值的合成中间体，该方法特点是2-(取代的或未取代的)-羟亚氨基-3-氧代丁酸或酯或酰胺与硅烷化试剂反应，所生成的2-(取代的)羟亚氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或酰胺再与卤化试剂反应。