新型苯并咪唑衍生物及它们作为fxr激动剂的用途制作方法

冯松, 勒内·E·马丁, 尤伟·格雷瑟, 康拉德·辈莱切, 斯文·泰勒, 格雷戈里·马丁·本森, 汉斯·里斯特, 让-马克·普朗谢, 贝恩德·库恩, 马库斯·鲁道夫

2012年7月11日

2010年9月27日

2009年9月29日

霍夫曼-拉罗奇有限公司

A61K31/4439GK102574812SQ201080043283

fx 苯并咪唑 衍生物 新型 它们 作为

1.式(I)化合物2.根据权利要求1的化合物，其中R1是烷基，环烷基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和四唑基3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是环烷基4.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R3是环烷基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，羧基，羧基烷氧基和四唑基5.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3是取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和四唑基6.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中B是-0-7.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中A是碳8.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2是卤素9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其选自1-环己基甲基-2- (2-环戊基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；1-环己基甲基-2-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2-[2-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 4-[3-(1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-吡啶_2_基氧基甲基]-苯甲酸；{4-[3-(1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基甲基]-苯氧基}-乙酸；1-苄基-2- [2- (2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-苄基-2- (2-环戊基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-苄基-2- (2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 4-[3-(1-苄基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基甲基]-苯甲酸； {4-[3-(1-苄基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基甲基]-苯氧基}-乙酸；1-(3-氯-苄基)-2- [2- (2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-(3-氯-苄基)-2- (2-环戊基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-(3-氯-苄基)-2- (2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 4-{3-[1-(3_氯-苄基)-5，6_ 二氟-IH-苯并咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基甲基}-苯甲酸；(4- {3- [1- (3-氯-苄基)_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基甲基}-苯氧基)-乙酸；3-{4-[2-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯基}_丙酸；3- (4- {2- [2- (2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基甲基}-苯基)_丙酸；3-{4-[2-(2-环戊基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯基}_丙酸；2-[4-氯-2-(2-氯-苄氧基)-苯基]-1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 2-(4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-1-环己基甲基_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 2-(4-氯-2-环丙基甲氧基-苯基)-1-环己基甲基_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2-(4-氯-2-环己基甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-5，6-二氟-IH-苯并咪唑；4-[5-氯-2-(1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑_2_基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[5-氯-2-(1-环己基甲基-5，6-二氟-IH-苯并咪唑_2_基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；{4-[5-氯-2- (1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯氧基甲基]-苯氧基}_乙酸；6-[5_氯-2-(1-环己基甲基-5，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-己酸；4-{2-[5-氯-2-(1-环己基甲基-5，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-乙基}_苯甲酸；{4-[5-氯-2-(1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯氧基甲基]-苯基}_乙酸；4-[5-氯-2-(1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑_2_基)_苯氧基甲基]-环己烷甲酸；2-{4-氯-2-[3-(1!1-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基}-1-环己基甲基-5，6-二氟-1!1-苯并咪唑；2-{4-氯-2-[4-(1!1-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基}-1-环己基甲基-5，6-二氟-1!1-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基} -1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [3-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基} 环己基甲基_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；1-环己基甲基-5，6-二氟-2-{2-[2-氟-4-(1!1-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基}-1!1-苯并咪唑；2-{4-氯-2-[2-甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基}-1_环己基甲基-5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- (4-氯-2- {2- [4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-1-环己基甲基-5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2-[5- (1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基甲氧基]-苯基} 环己基甲基_5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [4- (1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苄氧基]-苯基} -1-环己基甲基-5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基} -1-环己基甲基-IH-苯并咪唑；1-环己基甲基_5，6- 二氟-2-{2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-苯基}-IH-苯并咪唑；1-环己基甲基-5，6-二氟-2-{2-[3-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-苯基}-IH-苯并咪唑；2-{4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基}-1-环戊基甲基_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基} (2-环己基-乙基)_5， 6-二氟-IH-苯并咪唑；2-{4-氯-2-[2-氟-4-(1!1-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基}-5，6-二氟-1-戊基-1!1-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基} _5，6- 二氟-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-IH-苯并咪唑；2-{4_氯-2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基}-1-(2，2_二甲基-丙基)-5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2-{4-氯-2-[2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基} _5，6- 二氟-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑；1-苄基-2- [4-氯-2- (2-氯-苄氧基)-苯基]-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-苄基-2- (4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-苄基-2- (4-氯-2-环丙基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 4-[2-(1-苄基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)_5_氯-苯氧基甲基]-苯甲酸； {4-[2-(1-苄基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)_5_氯-苯氧基甲基]-苯氧基}-乙酸；1-(3-氯-苄基)-2- [4-氯-2- (2-氯-苄氧基)-苯基]-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-(3-氯-苄基)-2- (4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-(3-氯-苄基)-2- (4-氯-2-环丙基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 4- {5-氯-2- [1- (3-氯-苄基)_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；(4- {5-氯-2-[1- (3-氯-苄基)_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-苯氧基)-乙酸；3-(4- {2- [4-氯-2- (2-氯-苄氧基)-苯基]-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基甲基}-苯基)_丙酸；3-{4-[2-(4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯基}_丙酸；3-{4-[2-(4-氯-2-环丙基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯基}_丙酸；3-[2-(4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸；4-[2-(4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸； {4-[2-(4_氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-[2-(4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯氧基}_乙酸；52-(4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-己酸； 2- (4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-环己烷甲4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6_二氟-1-[3-(1Η-四唑-5-基)-苄基]-IH-苯4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-1-[4- (1H-四唑-5-基)-苄基]-IH-苯4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-l-[3-氟-4-(1Η-四唑_5_基)-苄 -苯并咪唑；4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-l-[2-氟-4-(1Η-四唑_5_基)-苄 -苯并咪唑；4-氯-2-甲氧基-苯基)-5，6_二氟-l-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苄基]-IH-苯4-氯-2-[4-(1Η-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-苯基}-l-环己基甲基-5，6-二苯并咪唑；4-氯-2-{2-[4-(1!1-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-1-环己基甲基-5，6-二苯并咪唑；4-氯-2- {2- [4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-1-环己基甲基-IH-苯2-[5-氯-2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酸； 环己基甲基-5，6-二氟-2-(2-12-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯 -苯并咪唑；2-[2- (1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酸； 2-[2-(1_环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酸； {2-[2-(1_环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-苯氧基)-乙酸； 环己基甲基-2- (2- {2- [4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-IH-苯并咪1-(4，4- 二氟-环己基甲基)U2-{244-(lH-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-IH-苯并咪唑；1-(4-甲基-环己基甲基)-2-(2-(2- -(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-IH-苯并咪唑；1-(2-环己基-乙基)-2- (2- {2- [4- (1H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-IH-苯6-4-酸；2-并咪唑 2-并咪唑 2-基]-IH 2-基]-IH 2-并咪唑 2-氟-IH-2-氟-IH-2-并咪唑 4-1-基)-IH 4-4-(4 1-唑；并咪唑；N-[5-氯-2-(1-环己基甲基-5，6-二氟-IH--苯并咪唑-2-基)_基]-2-氟-4-(IH-四唑-5-基)-苯甲酰胺；N-[5-氯-2-(1-环己基甲基-5，6-二氟-IH--苯并咪唑-2-基)_基]-3-氟-4-(IH-四唑-5-基)-苯甲酰胺；2-(1-环己基甲基-5，6-二氟-IH-苯并咪P坐--2-基)--N-[2-氟4-(1Η-唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺；·2-(4-氯-2-环己基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-l-[2-氟-4-(1Η-四唑_5_基)-苄基]-IH-苯并咪唑；·2-[4_ 氯-2-(2-乙基-丁氧基)-苯基]-5，6-二氟-1-[2-氟-4-(1!1-四唑-5-基)-苄基]-IH-苯并咪唑；·2- (4-氯-2-环丙基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-1-[2-氟-4- (1H-四唑_5_基)-苄基]-IH-苯并咪唑；·2-[4-氯-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-苯基]-5，6_ 二氟-l-[2-氟-4_(1H-四唑-5-基)-苄基]-IH-苯并咪唑；·2-(4-氯-2-丙氧基-苯基)-5，6-二氟-1-[2-氟-4-(1!1-四唑-5-基)-苄基]-1!1-苯并咪唑；·2- (4-氯-2-环丁基甲氧基-苯基)_5，6- 二氟-1- [2-氟-4- (1H-四唑_5_基)-苄基]-IH-苯并咪唑；·2-[4-氯-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-5，6_ 二氟-l-[2-氟-4_(1H-四唑-5-基)-苄基]-IH-苯并咪唑；·2- (2-环戊基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-1-[2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄基]-IH-苯并咪唑；·2- (4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-1- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄基]-IH-苯并咪唑；和·2-(4-氯-2-环己基氧基-苯基)-5，6_ 二氟-l-[2-氟-4-(1Η-四唑_5_基)-苄基]-IH-苯并咪唑10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其选自2-(4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)-1-环己基甲基_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2-(4-氯-2-环己基甲氧基-苯基)-1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；4-[5-氯-2-(1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑_2_基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；{4-[5-氯-2- (1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯氧基甲基]-苯氧基}_乙酸；2-{4-氯-2-[4-(1!1-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基}-1-环己基甲基-5，6-二氟-1!1-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基} -1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2-[3-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基} -1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；1-环己基甲基-5，6-二氟-2-{2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-苯基}-IH-苯并咪唑；2-{4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基} (2-环己基-乙基)_5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2-{4_氯-2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苄氧基]-苯基}-1-(2，2_二甲基-丙基)-5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- (4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)_5，6- 二氟-1-[3-氟-4- (1H-四唑_5_基)-苄基]-IH-苯并咪唑；2- (4-氯-2-环戊基甲氧基-苯基)_5，6- 二氟-1-[2-氟-4- (1H-四唑_5_基)-苄基]-IH-苯并咪唑；2- (4-氯-2- {2- [4- (1H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-1-环己基甲基-IH-苯并咪唑；N-[5-氯-2-(1-环己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯甲酰胺；和 N-[5-氯-2-(1-环己基甲基-5，6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-3-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯甲酰胺11. 一种制备根据权利要求1至10中任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括 a)式(XVIII)化合物在式(XIX)化合物存在下的反应；12.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其用作治疗活性物质13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项的化合物和治疗惰性载体14.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防动脉粥样硬化，糖尿病，非酒精性脂肪肝炎或糖尿病肾病15.根据权利要求1至10中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防动脉粥样硬化，糖尿病，非酒精性脂肪肝炎或糖尿病肾病16.根据权利要求11的方法制备的根据权利要求1至10中任一项的化合物17.一种用于治疗或预防动脉粥样硬化，糖尿病，非酒精性脂肪肝炎或糖尿病肾病的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至10中任一项的化合物18.如上所述的本发明