专利名称：双-苯并咪唑衍生物的制作方法HCV是归属黄病毒科(Flaviviridae family)的丙型肝炎病毒属(h印acivirus genus)的单链、正义RNA病毒。病毒基因组翻译成编码多重结构和非结构蛋白质的单一的开放阅读框。在最初的急性感染之后，大部分感染的个体发展成慢性肝炎，因为HCV优先在肝细胞中复制，但并不直接引起细胞病变。特别是，缺乏剧烈的T-淋巴细胞反应和病毒的变异的高度倾向似乎促使慢性感染率提高。慢性肝炎可进展为肝纤维化，导致肝硬化、终末期肝脏疾病和HCC (肝细胞肝癌)，使得其成为肝移植的主要原因。有六种主要的HCV基因型和超过50种亚型，其在地理上分布不同。HCV基因型1 在欧洲和美国是主要的基因型。HCV的广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，也许解释了在疫苗开发和对现有疗法缺乏反应中的困难。HCV的传播可通过与污染的血液或血液产品接触而发生，例如，在输血或静脉用药后。引入在血液筛选中使用的诊断检验已经导致输血后HCV发生率的下降倾向。然而，假设终末期肝脏疾病缓慢进展，现存的感染将使严重的医疗和经济负担继续存在数十年。现行的HCV疗法是基于(聚乙二醇化的)干扰素-a (IFN_ α )联合利巴韦林。该联合疗法在由基因型IHCV感染的40%的患者中和在基因型2和3感染的约80%的患者中产生持续的病毒应答。除了对HCV基因型1的有限功效之外，该联合疗法还具有显著的副作用，包括流感样症状、血液学异常表现和神经精神症状。因此需要更有效、更便利和更好耐受的治疗。使用HIV药物，尤其是用HIV蛋白酶抑制剂的经验，已经被告知，次佳的药代动力学和复杂的给药方案快速引起无意顺从失败(inadvertent compliance failures)。此转而意味着在HIV方案中的各自药物的M小时波谷浓度(最低血浆浓度)在一天中的大部分时间经常低落在IC9tl或ED9tl阈值之下。认为M小时波谷水平的至少IC5tl，且更实际地， IC9tl或ED9tl，对于减慢药物逃避突变(escape mutants)的发展是重要的。实现需要的药代动力学和药物代谢以使得这样的波谷水平提供对药物设计严峻挑战。HCV的NS5A蛋白质位于NS4B蛋白质的下游和NS5B蛋白质的上游。一旦经由病毒丝氨酸蛋白酶NS3/4A的翻译后裂解，NS5A突变成含锌的、三个域的磷蛋白(three-domain phosphoprotein)，其或者作为低磷酸化(hypophosphorylated)的形式(56_kDa，p56)而存在，或者作为过磷酸化(hyperphosphorylated)的物质(58_kDa，p58)而存在。HCV的NS5A 与病毒生命周期的多个方面，包括病毒复制和传染性粒子组装以及其宿主细胞的环境的调制有关。尽管没有酶促功能已经被归因于该蛋白质，有报告其与大量病毒和细胞因子相互作用。一些专利和专利申请公开了具有HCV抑制活性，尤其是靶向NS5A的化合物。 W02006/133326 公开了均二苯代乙烯衍生物，而WO 2008/021927 和 WO 2008/021928 公开了具有NS5A HCV抑制活性的二苯基衍生物。WO 2008/048589公开了 4-(苯基乙炔基)-IH-吡唑衍生物和它们的抗病毒应用。WO 2008/070447公开了范围广泛的抑制HCV的化合物，包括具有苯并咪唑部分的化合物。W0-2010/017401、W0-2010/065681和W0-2010/091413公开了 HCV NS5A的双-苯并咪唑抑制剂。需要可克服现有的HCV疗法的缺点，诸如副作用、功效受限、出现抗药性和依从性缺失以及改善持续的病毒荷载(sustained virus load)反应的HCV抑制剂。本发明涉及具有关于以下参数中的一个或更多个有用特性的一组抑制HCV的双-苯并咪唑衍生物抗病毒功效、对抗药性的发展有利的概况、毒性和遗传毒性的减少或缺乏、有利的药代动力学和药效学、易于配制和给药以及限制或缺乏与其它药物物质，特别是其它抗-HCV剂的药物-药物相互作用。本发明化合物也可具有吸引力，由于它们缺乏对抗其它病毒，特别是对抗HIV的活性的事实。HIV感染的患者常常遭受共同-感染，诸如HCV。用也抑制HIV的HCV抑制剂对此类患者的治疗可导致出现抗HIV菌株。发明描述在一个方面，本发明提供可由式I代表的化合物式I的HCV复制的抑制剂包括其立体化学异构形式和盐、水合物、溶剂化物，其中R和R’具有如在本文中定义的含义。本发明还涉及制备所述化合物的方法、含它们的药用组合物以及它们在HCV疗法中的应用。