苯并咪唑化合物及其用途制作方法
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专利名称:苯并咪唑化合物及其用途的制作方法P2X嘌呤受体(purinoreceptor)是被细胞外三磷酸腺苷(ATP)激活的离子通道家族。嘌呤受体牵涉在多种生物功能中,尤其是与疼痛敏感性(painsensitivity)相关的那些功能中。P2X3受体亚型是该家族的成员,其最初克隆自大鼠背根神经节(rat dorsalroot ganglia)。Chen 等人,Nature, vol. 377,pp. 428-431 (1995)。大鼠 P2X3 和人 P2X3 的核苷酸序列和氨基酸序列是已知的。Lewis等人,Nature, vol. 377, pp. 432-435 (1995);和Garcia-Guzman 等人,Brain Res. Mol. Brain Res. , vol. 47, pp. 59-66 (1997)。P2X3被报道牵涉在控制膀胱容积反射(urinary bladder volume reflex)的传入通路中。因此,对P2X3进行抑制可在处置尿贮留障碍和避免诸如膀胱过动中具有治疗潜力。Cockayne 等人,Nature, vol. 407, pp. 1011-1015 (2000)。P2X3也选择性地表达在伤害性小直径感觉神经元(即被疼痛或损伤刺激的神经元)上,这与在疼痛敏感性中的作用相一致。并且,已经报道阻断P2X3受体在慢性炎性和神经性疼痛的动物模型中具有止痛作用。Jarvis等人,PNAS,99,17179-17184(2002)。因此,降低P2X3水平或活性的方法被认为可在疼痛受试者中调节痛觉。也已经讨论了,使用具有P2X3活性的化合物能够治疗各种其它障碍。例如,参见W02008/136756。P2X3也能够与P2X2形成P2X2/3异源二聚体,P2X2是P2X嘌呤能配体门控离子通道家族的另一成员。P2X2/3高度表达在感觉神经元的末梢(中枢和外周)。Chen等人,Nature, vol. 377,pp. 428-431 (1995)。近期的研究结果也表明,P2X2/3主导性地(相对于P2X3)表达在膀胱感觉神经元中,并且有可能起到感知膀胱充盈和伤害感受的作用。Zhong等人,Neuroscience, vol. 120, pp. 667-675(2003)。鉴于以上所述,需要新的P2X3和/或P2X2/3受体配体,特别是拮抗剂,其对治疗与P2X3和/或P2X2/3相关的各种障碍而言是有效的和安全的。发明概述本发明尤其包括苯并咪唑化合物;使用所述苯并咪唑化合物的治疗方法(例如所述苯并咪唑治疗各种障碍的用途,以及作为药理学工具的用途);所述苯并咪唑化合物制备药物的用途;包含所述苯并咪唑化合物的组合物(例如药物组合物);制备所述苯并咪唑化合物的方法;以及在所述制备方法中所使用的中间体。简要地说,本发明部分地涉及式I化合物或其盐。式I对应于本发明一般性地涉及取代的苯并咪唑化合物,具体地涉及2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯及其盐。本发还涉及包括所述化合物的药物组合物和试剂盒,以及所述化合物的用途(包括,例如治疗方法和药物制剂),制备所述化合物的方法和在所述方法中所使用的中间体。
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