苯并咪唑类衍生物制备方法及用途_焦宇专利（苯并咪唑,衍生物,用途）-早鸽网

苯并咪唑类衍生物制备方法及用途

专利名称

苯并咪唑类衍生物制备方法及用途
发明者

焦宇, 杨尚彦, 陆涛, 张艳敏, 黄菲, 唐伟方
公开日

2014年7月23日
申请日期

2014年5月14日
优先权日

2014年5月14日
申请人

中国药科大学
文档编号

A61P17/00GK103936719SQ201410201416
关键字

苯并咪唑衍生物用途
权利要求

1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基或吡啶基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR4、-S0R5、-C0R3、-CO2R3、-NR6R7 或 NCOR3 取代，其中 C1-C12-烷基可以被-OR4、-NR6R7 或 NCOR3取代3.权利要求1-2之任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表氢、卤素、硝基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基、C「c12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、齒代-C1-C12-烷氧基、-NHR4、-NHCOR4, -NHCONHR4、-C0NHR44.权利要求1-3的化合物或其药学上可接受的盐，其选自 6-氯-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-1) 6-氟-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-2) 2-[2-(4_吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑(YSY-3) 6-氨基-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-4) 6-环丙甲酰胺基-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-5)6-(4-氯苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-6)6-(4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-7) 46- (4-溴-3-三氟甲基苯甲酰胺基)-2- [2- (4-吡啶甲胺基)吡啶_3_基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-8) 6-(3，4_ 二氯苯甲酰胺基)-2-[2-(4_吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-9) 6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-10) 6-(4-氯-3-硝基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-1l) 6-(4-氯-3-甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-12) 6-(4三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-13) 6-(3，4-二亚甲氧基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-14) N-(4-氯苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-15) N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶_3_基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-16) N-(3-三氟甲基苯基)-N’ -[2-[2-(4_吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-17) N-(3，4- 二氯苯基)-N’ -[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-18) N-(4-甲氧基苯基)-N’ -[2-[2-(4_吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-19) N-(4-三氟甲氧基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-20) N-(4-三氟甲基苯基)-N’ -[2-[2-(4_吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-21)N-(4-氯-3-氟苯基)-N’ _[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶_3_基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-22) N-(3-氟苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-23) 及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐5.权利要求1-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸此外还包括无机碱的酸式盐，如含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐6.权利要求1-5的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途
技术领域

[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并咪唑类衍生物制备方法及其抗肿瘤用途
专利摘要

本发明涉及一种结构新颖的如式(I)所示的苯并咪唑类化合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含治疗有效剂量的所述化合物的药物组合物，以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为血管内皮生长因子-2(Vascular?Endothelial?Growth?Factor?Receptor2，VEGFR-2，Kinase?Domain?Receptor，KDR)抑制剂，在制备预防和/或治疗VEGFR-2异常相关疾病的药物中的用途。
发明内容
专利说明

苯并咪唑类衍生物制备方法及用途

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法律状态

苯并咪唑类衍生物制备方法及用途[0002]恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见疾病，其发病率有逐年上升的趋势，一旦发病，致死率极高。所以，抗肿瘤药物的研发一直是各大制药企业及研究机构的重点。特异作用靶点的发现对于抗肿瘤药物的研发至关重要，它可以提高药物活性同时降低毒性。随着近年来生物科学的不断进步，发现了肿瘤的生长和转移必须依赖于新血管的形成，因此抑制肿瘤介导的血管生成为抗肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的重要途径。[0003]血管内皮生长因子(VEGF)是目前已知的参与肿瘤血管形成调控的多种细胞因子和生长因子中最关键的刺激因子。而VEGF只能和位于血管内皮细胞膜上的特异性受体(VEGFR)结合后激活其位于胞内的酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase, TK), VEGFR TK被激活后可分别通过PI3K-Akt，Raf-MEK-Erk和P38-MAPK通路提高血管的渗透性和内皮细胞的活力，促进内皮细胞的增殖和迁移，并最终诱导了肿瘤新血管的形成。因此，以VEGFR TK为靶点的小分子抑制剂的开发成为当前抗癌研究的热点。[0004]直接或间接抑制所述VEGF受体可以用于预防或治疗这些疾病和其它VEGF-诱导的病理性血管发生和血管通透性症状,如肿瘤血管化。例如，已知肿瘤生长可以被可溶性受体和抗VEGF抗体抑制，后者的实例是Avastin，其治疗范围已被引入人癌症治疗中。[0005]WO 00/27820中报道了在以下方面有效的邻氨基苯甲酸酰胺；治疗银屑病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，和在球囊导管治疗后、在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞如支架后用于抑制血管再闭塞。[0006]W004/13102中也已报道了在以下方面有效的邻氨基苯甲酸酰胺；治疗肿瘤或转移生长、银屑病、卡波西肉瘤、再狭窄如支架诱导的再狭窄、子宫内膜异位症、克隆病、霍奇金病、白血病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞哦增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，和在球囊导管治疗后、在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞如支架后用于抑制血管再闭塞，作为免疫抑制剂，作为无瘢痕愈合、老年性角化症和接触性皮炎中的支持。[0007]鉴于肿瘤治疗的复杂性，本领域仍迫切需要开发有效蛋白酪氨酸激酶抑制剂。

[0008]本发明公开了一类苯并咪唑衍生物(I)，药理试验证明，本发明的化合物具有优异的抗肿瘤活性。
[0009]在本发明的第一个方面提供了式(I)的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐:
[0010]

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