作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物制作方法
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专利名称
作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物制作方法
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发明者
于洪灏, 刘希杰, 刘志华, 吴伟, 唐佳, 张立鹏, 李 根, 李舂龙, 校登明, 沈宇, 王树龙, 王银, 程靓, 胡远东, 许新合, 赵胜
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公开日
2011年6月15日
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申请日期
2011年1月7日
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优先权日
2011年1月7日
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申请人
北京赛林泰医药技术有限公司
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文档编号
A61P37/02GK102093364SQ20111000277
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关键字
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权利要求
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构 体或前药，其中，R1和R2独立地选自以下基团构成的组氢，任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变 异构体或前药，其中，R5和R6独立地选自以下基团构成的组氢、芳基、取代的芳基、杂芳基 和取代的杂芳基4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构 体或前药，其中，R5和R6独立地选自以下基团构成的组氢，5-7元芳基，取代的5-7元芳基、 具有一个或多个N、0或S杂原子的5-7元杂芳基和取代的5-7元杂芳基；所述取代的5-7元 芳基或杂芳基被选自以下的至少一个基团取代任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型 物、互变异构体或前药，其中，R3和R4独立地选自以下基团构成的组氧、芳基、取代的芳基、 C1-C6烷基芳基、取代的C1-C6烷基芳基、杂芳基和取代的杂芳基6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构 体或前药，其中，R3和R4独立地选自以下基团构成的组氢，5-7元芳基，取代的5-7元芳基， 任选取代的C1-C6烷基苯基，具有一个或多个N、0或S杂原子的5-7元杂芳基和取代的5-7 元杂芳基；所述取代的5-7元芳基或杂芳基被选自以下的至少一个基团取代卤素、任选取 代的C1-C6烷氧基.C1-C6烷基、C3-C6环烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、环氨基、杂环氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、-NR2t(0)R24、-NR2、AR25、-C0NR23R26 和-SO2NR23R26 ；其中，R23 和 R26 独立 地选自以下基团构成的组氢，任选取代WC1-C6烷基和C3-C6环烷基；或者R23、R26和与其相 连的氮原子共同形成任选取代的5-7元杂环；R24和R25独立地选自任选取代的C1-C6烷基、 任选取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基7.如权利要求6中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异 构体或前药，其中，R24和R25独立地选自以下基团构成的组任选取代的C1-C6烷基、任选取 代的C3-C6环烷基、5-7元芳基、取代的5-7元芳基、5-7元杂芳基和取代的5_7元杂芳基8.如权利要求6或7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型 物、互变异构体或前药，所述化合物由以下通式(II)表示9.如权利要求6或7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型 物、互变异构体或前药，所述的化合物由以下通式(III)表示10.如权利要求8或9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多 晶型物、互变异构体或前药，其中，R13、R14、R15、R16和R17独立地选自以下基团构成的组 氢、-NR23C (0) R24、-NR23SO2R25, -CONR23R26 和-S&NR23R2611.如权利要求8或9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶 型物、互变异构体或前药，其中，R18、R19、R2°、R21和R22独立地选自以下基团构成的组氧、任 选取代的C1-C6烷氧基,C1-C6烷基、C3-C6环烷基、具有至少一个N、0或S杂原子的5-7元杂 环烷基；或者R18R19、R19R20, R20R21和R21R22独立地与其相连的苯基上的碳原子共同形成任选 取代的5-8元环或杂环，其中，所述取代的5-8元环或杂环被氧代或被任选取代的C1-C6烷 氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或5-7元杂环C1-C6烷基所取代12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶 型物、互变异构体或前药，所述化合物由以下结构式表示13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶 型物、互变异构体或前药，其用作药物14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异 构体或前药，其中，所述药物具有抗增殖和/或凋亡活性15.药物组合物，其包含a)权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，和b)药学上可接受的载体16.抑制FAK和/或Pyk2的方法，所述方法包括使权利要求1_12中任一项所述的化合 物与FAK和/或Pyk2接触17.治疗或预防FAK和/或Pyk2介导的病症或疾病的方法，所述方法包括向有此需要 的患者施用治疗有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或权利要求15所述的组合物18.如权利要求17所述的方法，其中，所述病症或疾病为增殖性疾病、感染性疾病或自 身免疫性疾病19.如权利要求18所述的方法，其中，所述增殖性疾病选自癌症和炎症性疾病20.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型 物、互变异构体或前药在制备用于抑制FAK和/或Pyk2的药物组合物中的应用21.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型 物、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防FAK和/或Pyk2介导的病症或疾病的药物组 合物中的应用22.如权利要求21所述的应用，其中，所述病症或疾病为增殖性疾病、感染性疾病或自 身免疫性疾病23.如权利要求22所述的应用，其中，所述增殖性疾病选自癌症和炎症性疾病
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技术领域
本发明涉及抑制粘着斑激酶(FAK/PyM)的新型2，4_ 二氨基_6，7_ 二氢_5H_吡 咯并[2，3]嘧啶衍生物、其制备方法及其组合物，和所述化合物用于抑制FAK和/或Pyk2 的应用和用于治疗FAK和/或Pyk2介导的病症或疾病的方法
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背景技术
专利名称：作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物的制作方法FAK(粘着斑激酶)是转导来自多种刺激物(例如整合蛋白、细胞因子、趋化因子和 生长因子)的信号从而控制多种细胞通路和过程(包括细胞增殖、细胞迁移、细胞形态和细 胞存活)的非受体酪氨酸激酶。FAK由FAC(粘着斑复合物)相关的生长因子和整合蛋白激 活。ECM(细胞外基质)与整合蛋白的结合导致了 FAK的激活。ECM相关的生长因子，例如 bFGF、EGF或PDGF可以通过生长因子的共刺激进一步增强FAK的激活。粘着斑复合物的装 配和分解对细胞粘着和运动至关重要。FAK不会使其它蛋白磷酸化。然而，活化的FAK自磷 酸化并与Src激酶结合，Src激酶反过来磷酸化FAK的其它位点和其它FAK结合蛋白(例 如Cas和桩蛋白(paxillin))。磷酸化的FAK提供了多个信号事件的介导子(mediator)的停泊位点，并随后通 过PII/Akt/mTOR和Grt2/S0S/RAS/Raf/MEK/ERK通路的激活参与细胞生长和存活的调节。 FAK过表达与多种癌症的恶化有关。已经证明抑制FAK可抑制多种癌细胞的肿瘤生长(Beviglia et al 2003,BioChem J. 373 :201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15 :357-362, Haideret al 2005, Clin.Cancer Res. 11 :8829-8836, van Nimwegen et al 2005，CancerRes. 65 :4698-4706, Mitra et al 2006，Oncogene 25:4429-4440)。然而，正常人成纤维细胞或永生化乳腺细 胞中FAK的抑制并不引起粘附的丧失或凋亡(Xu etal 1996 Cell Growth and Diff. 7 413-418)。此外，FAK活性的丧失(重建激酶-死亡FAK的FAK-/-细胞(FAK-/_cells with kinase-dead FAK))降低了小鼠中v_Src肿瘤的生长并降低了血管生成。因此，抑制FAK可 能是治疗过度增殖性疾病(例如癌症)的有效疗法。Pyk2是FAK家族的唯一有关成员，具有48%的氨基酸同一性。虽然Pyk2在肿瘤 生成中的作用还不十分清楚，但一些证据已表明Pyk2在FAK敲除小鼠模型中发挥补偿性作 用。因此，FAK和Pyk2的双重抑制能够显著扩大抗-血管生成作用。发明概述本发明公开了一系列新型2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3]嘧啶化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其具有FAK/Pyk2抑制活 性，并可用于抗增殖和/或凋亡和/或抗侵染和/或抗细胞运动和/或抗血管生成，并且能 够用于治疗哺乳动物(优选人)或者动物病症的方法中，例如用于抑制肿瘤生长和癌症转 移。本发明还涉及所述2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3]嘧啶化合物或其药学上 可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药的制备方法，涉及包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药的药物组合物，以及所述2， 4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多 晶型物、互变异构体或前药在制备具有抗增殖和/或凋亡和/或抗侵染和/或抗细胞运动 和/或抗血管生成的药物中的应用。本发明还公开了利用2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3]嘧啶化合物或其 药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药治疗癌症的方法。本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，本发明公开了作为FAK/Pyk2抑制剂的由式(I)表示的2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3]嘧啶衍生物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。本发明还公开了含有上述物质的药物组合物、其在制备药物中的应用以及用于治疗FAK和/或Pyk2介导的疾病或病症的方法。
