用于形成颗粒的方法和装置制作方法_C·博伊斯尔,H·格拉德专利（颗粒,装置,用于）-早鸽网

用于形成颗粒的方法和装置制作方法

专利名称

用于形成颗粒的方法和装置制作方法
发明者

C·博伊斯尔, H·格拉德
公开日

2002年5月22日
申请日期

2000年5月4日
优先权日

1999年5月7日
申请人

阿斯特拉曾尼卡有限公司
文档编号

A61K9/16GK1350475SQ0080730
关键字

颗粒装置用于形成
权利要求

1.形成物质颗粒的方法，包含下列步骤向温度和压力受控的混合室(8)中引入流态气体(4)和至少一种在溶液或悬浮体中包含至少一种物质的载体体系(1)，以便通过该流态气体(4)的作用使载体的液滴形成和萃取基本上同时发生；其中在所述流态气体(4)和所述载体体系(1)的至少一个中造成紊流，从而在流态气体(4)或载体体系(1)的至少一个的流动中产生受控无序，以便控制所述混合室(8)中的颗粒形成，所述受控无序是由至少一种扰流装置(11)产生的2.根据权利要求1的方法，其中对紊流实施控制以形成至少一种特定物质的所需颗粒3.根据权利要求1或2的方法，其中受控无序是通过流体与混合室(8)的内部的相互作用而产生的4.根据权利要求1～3任何一项的方法，其中在所述流态气体(4)和所述载体体系(1)的至少一个中的所述受控无序是在靠近或紧邻所述混合室(8)出口孔的区域内造成的5.根据权利要求1～4任何一项的方法，其中所述流态气体(4)和所述载体体系(1)的至少一个的所述紊流或无序是通过流体与配置在所述混合室(8)内部的至少一种扰流装置(11)的相互作用而产生的6.根据权利要求1～5任何一项的方法，其中所述流态气体(4)和所述载体体系(1)的至少一个的所述紊流或无序是通过流体与至少一种扰流装置(11)的相互作用而产生的，该装置被配置在至少一个将流体引入混合室的通道中7.用于形成物质颗粒的混合室(8)，所述混合室(8)包括室，该室具有入口，用于容纳至少一个具有用于供应流态气体(4)的出口的第一供应元件(5)和至少一个第二供应元件(2)，该元件具有用于供应在溶液或悬浮体中包含至少一种物质的载体体系(1)的出口，并且该室具有出口，用于排出室内形成的颗粒，其中配置了至少一种扰流装置(11)以便与由至少一个供应元件(4、5)供应的流态气体(4)或载体体系(1)的至少一个相互作用，从而在流态气体(4)或载体体系(1)的至少一个中造成紊流，以便在流态气体(4)或载体体系(1)的至少一个的流动中产生受控无序，以控制所述混合室(8)中的颗粒形成8.根据权利要求7的混合室，其中设计所述扰流装置(11)以便造成受控的紊流，从而形成至少一种特定物质的所需颗粒9.根据权利要求7和8任何一项的混合室，其中所述扰流装置(11)由配置在所述室内的扰流元件构成10.根据权利要求9的混合室，其中扰流元件(11)在该室内壁的轮廓中形成11.根据权利要求9或10任何一项的混合室，其中扰流元件(11)由该室内部中的凸起元件构成12.根据权利要求9～11任何一项的混合室，其中所述扰流元件(11)由混合室(8)壁中的至少一个架座(12)构成13.根据权利要求9～11任何一项的混合室，其中所述扰流元件(11)由至少一个从所述混合室壁延伸出的挡板(17)构成14.根据权利要求7～12任何一项的混合室，其中配置了扰流装置(11)，以便在靠近或紧邻所述混合室(8)的所述出口部分的区域内在所述流态气体(4)和所述载体体系(1)的至少一个中造成紊流15.根据权利要求9～14任何一项的混合室，其中所述扰流装置(11)由配置在混合室中的插塞(15)构成，所述插塞(15)具有通道(16)16.根据权利要求15的混合室，其中所述插塞(15)中通道(16)的方向相对于混合室(8)中流体流动的方向倾斜17.根据权利要求13的混合室，其中所述扰流元件(11)由从混合室相对的壁面上延伸出的两个挡板(17)构成18.根据权利要求13或17的混合室，其中所述挡板(17)相对于混合室(8)的中心轴线倾斜19.根据权利要求7～18任何一项的混合室，其中混合室(8)包含第一和第二主体部分(13、14)，二者可拆分地彼此联结20.生产粒状产品的设备，由载体体系供应、流态气体供应、根据权利要求7～19任何一项的混合室(8)、用于将载体体系和流态气体共同引入到混合室中的第一通道和第二通道构成21.通过权利要求1的方法形成的粒状产品，其中物质是非洛地平或candesartan cilexetil22.通过权利要求20的设备形成的粒状产品，其中物质是非洛地平或candesartan cilexetil
技术领域

本发明涉及形成物质颗粒的方法它还涉及用于形成物质颗粒的混合室当前所应用的技术有几项与这一现象有关，其一叫做超临界溶液的快速膨胀(RESS)，另一项被称为气体反溶剂(gas anti-solvent)沉淀(GAS)在GAS技术中，将感兴趣的物质溶解在传统溶剂中，向该溶液中引入诸如二氧化碳之类的超临界流体，从而导致溶液体积的快速膨胀结果，溶解本领在短时间内急剧降低，从而诱发颗粒沉淀有关这方面的文献例如有，J.W.Tom和P.G.Debenedetti的文章，气溶胶科学(J.Aerosol SCI.)，22(1991)，555～584；P.G.Debenedetti等人的文章，控制释放(J.Controlled Release)，24(1993)，27～44以及J.W.Tom等人的文章，ACS会议论文集(ACSSymp Ser)514(1993)238～257；EP 437 451和EP 322 687最近，开发了该GAS系统的一种改进方案，被称作SEDS(solutionenhanced dispersion by supercritical fluid)方法，利用超临界流体技术来形成颗粒该技术描述在WO95/01221中，其公开了粒状产品的形成方法，其包含将超临界流体和在溶液或悬浮体中包含至少一种物质的载体体系共同引入到颗粒形成容器中控制颗粒形成容器内的温度和压力，以便载体的分散和萃取借助超临界流体的作用而基本同时发生上述文献中所描述的方法特别地开发用于气体反溶剂(GAS)技术这类技术在感兴趣的固体不溶解于超临界流体或者在超临界流体中的溶度非常低的情况下有用于是，溶质在第一步中溶解在传统溶剂中溶剂与该物质的溶液通常被称为“载体体系”术语“载体”在这里是指流体，它溶解一种或多种固体而形成溶液，或者形成在该流体中不溶或溶度很低的一种或多种固体的悬浮体载体可以由一种或多种流体构成在该程序的第二步中，载体被超临界流体萃取，该流体当处于超临界状态时对所涉及的载体具有足够的溶度结果，通过超临界流体的作用，载体的萃取和液滴形成基本上同时发生由载体体系中此前携带的物质按此方式所形成的颗粒被收集在颗粒容器中，而余下的超临界流体和载体产品可任选地通过净化系统以供可能的再利用这里使用的术语“颗粒”可包括单组分或多组分中的产品，作为一种组分在另一种形式的基体中的混合物在上述方法的描述中，已指出对工作条件，特别是压力维持控制的重要性因此，必须消除沿颗粒形成容器的任何非受控压力脉动，并保证载体的均匀分散通过对载体体系和超临界流体的温度、压力和流率等参数进行高度控制并且向颗粒形成容器中同时共同引入载体体系和超临界流体，当各个流体彼此接触时便发生液滴的形成在文献WO95/01221中，进一步是用于实施所述方法的设备该设备具有用于将载体体系和超临界流体共同引入到颗粒形成容器中的装置该装置由喷嘴构成，该喷嘴具有若干个同轴通道，分别用于输送载体体系和超临界流体的流动颗粒形成室的出口端呈锥形，其锥削角一般介于10～50度该文献还给出，可利用加大该角度来提高引入喷嘴的超临界流体的速度，从而增加超临界流体与载体体系之间的物理接触量还指出，对所形成的颗粒产品的粒度和形状等参数的控制将取决于多个变量，包括超临界流体和/或包含该物质的载体体系的流率、该物质在载体体系中的浓度以及颗粒形成容器内的温度和压力在另一专利文献WO96/00610中，通过引入第二种载体对该方法做了改进，该载体既与第一种载体基本混溶，又基本可溶于超临界流体中结果，相应的设备便具有至少三个同轴通道这些通道在喷嘴的出口端以彼此紧邻或者基本紧邻的方式终止，该出口端与颗粒形成容器相通在喷嘴的一个实施方案中，至少一个内喷嘴通道的出口位于它的其中一个外围通道出口的上游(在应用中)一小段距离这使得溶液或悬浮体，也就是第一载体体系，与第二载体之间得以在喷嘴内部发生一定程度的混合溶液与第二载体的预混合并不涉及超临界流体实际上据信，从喷嘴的外通道冒出的高速超临界流体使来自内通道的流体被破碎为流体单元载体被超临界流体从这些流体单元中萃取出来，从而导致此前溶解在第一载体中的固体形成颗粒锥形端的有用的最大锥度在该文献中也被加大到60度采用近临界和超临界反溶剂(antisolvent)的另一种颗粒沉淀技术其后公开在WO97/31691中该文献提到特种喷嘴的应用，旨在生成流态分散体的超细液滴雾该方法涉及使流态分散体流过第一通道和第一通道出口进入沉淀区，该区含有处于近或超临界状态的反溶剂同时将供能气体流输送并通过紧挨第一流态分散体出口的第二通道出口供能气体流的输送在紧邻第一通道出口处产生供能气体的高频波，从而将流态分散体打碎成小液滴通过利用超临界流体作为反溶剂将所需要的物质从溶液或悬浮体中释放出来而制造小颗粒的已公开现有技术，全都试图对压力和温度等参数实现控制，以期控制由所涉及的物质形成的颗粒的形态、粒度和粒度分布然而，例如来自制药工业对生产具有窄粒度分布和特种形态的小颗粒的需求，确实引发了对比已公开现有技术中所提到的技术甚至更好的颗粒形成技术的需要在颗粒形成中具有新性状的新物质确实也需要新的和改良的方法，用以控制并在工业上实现所需的特定要求本发明的目的是提供用以生产具有窄粒度分布和均一形态的小颗粒的方法和混合室这里，“流态气体”的定义包括处于超临界和近超临界状态的物质以及压缩气体流态气体可以是但不限于，二氧化碳、一氧化二氮、六氟化硫、氙、乙烷、乙烯、丙烷、三氟氯甲烷以及三氟甲烷例如，近超临界状态的温度下限，对于二氧化碳是0.65×Tc，而对于丙烷是0.30×Tc，其中Tc是具体物质的临界温度当在流态气体或载体体系的流动中刻意产生紊流或无序时，这就显著不同于该领域的现有技术已知紊流是极其敏感的状态，其中局部压力难以具体描述，即便在理想、不可压缩气体的情况下采用紊流与已知其性质将随着压力等条件的改变而急剧改变的流态气体的组合，可能会预期到缺少对生成小而均一的颗粒所需的控制的混沌状态然而，现已表明，在引入到颗粒形成室之前在流态气体或载体体系中产生紊流，对颗粒的粒度和分布具有显著和稳定的影响优选的是，对紊流加以控制，以形成至少一种特定物质的所需颗粒根据不同的物质和载体，很可能需要对该紊流进行调整，以产生具有所需性能的颗粒受控无序可通过所述流体中的至少一个与混合室内部之间的相互作用而适宜地产生于是，混合室的设计应适合于当所述流体遇到混合室内部时在流体的至少一个中产生受控无序优选的是，所述流态气体和所述载体体系的至少一个中的紊流发生在靠近或紧邻所述混合室的出口孔的区域中，据信成核在此处发生对所生成颗粒的影响似乎与当流体流动的至少一个受到某种程度扰动时所建立起来的改变了的结晶环境有关它还可能增加不同流体之间的相互混合，从而增加流体之间进行反应时可利用的总表面本发明还涉及根据前言的颗粒形成室或混合室，并且其中配置了至少一种扰流手段以便与由至少一个供应元件所供应的流态气体或载体体系的至少一个相互作用，从而在流态气体或载体体系的至少一个中造成紊流，以便在流态气体或载体体系的至少一个的流动中产生受控无序，从而控制所述混合室中的颗粒形成扰流手段是指为处于两个流体其一的通道中的流动建立障碍，从而产生所需的紊流，其随后又将影响颗粒形成室中形成的颗粒的物理性质适宜地设计所述扰流手段以便造成受控的紊流，从而形成至少一种特定物质的所需颗粒具有不同性质的不同物质似乎需要不同种类和量的紊流，以达到颗粒形成的优化扰流装置可在混合室内部形成因此，进入混合室的流体将遇到混合室内部的扰流装置优选的是，将扰流装置配置成以便在靠近或紧邻所述混合室的所述出口部分的区域内在所述超临界流体和所述载体体系的至少一个中产生紊流，据信成核在该处发生优选的是，扰流装置由该室内部的凸起元件构成此种元件将为流动建立有效的障碍，并从而产生紊流适宜的是，所述扰流装置由混合室壁中的至少一个架座(shelf)构成，在应用中，所述架座与所述流动的方向相对此种架座将使流动的动能有效地折反到倒流方向上，从而在所述架座的周围区域中产生紊流优选的是，扰流装置由至少两个独立的元件构成这些元件可以是混合室壁中的两个架座，或者是一个架座和至少一个从所述混合室壁延伸出的挡板扰流装置的选择优选与所要形成颗粒的物质相适应优选的是，混合室可包含第一和第二主体部分，二者以可拆分的方式彼此联结将混合室制造成两个独立的部分，其优点在于混合室容易清理在现有技术中，常常发生颗粒在混合室中结团并堵住混合室出口孔的问题当采用对开式的混合室时，这类颗粒可通过简单地打开并清理混合室而很容易地除掉图2是结合本发明使用的喷嘴实施方案的剖面图3是根据本发明的混合室实施方案的剖面图4是装配了图2喷嘴的图3混合室的剖面图5是根据本发明的混合室另一个实施方案的剖面，与图3类似，只是制造成对开式的图6是根据本发明的混合室第三个实施方案的剖面图7是与图2喷嘴呈装配状态的图6混合室的剖面图8是根据本发明的混合室第四个实施方案的剖面图8a是图8混合室的纵向剖面图9a是从采用现有技术混合室并以非洛地平作为颗粒形成物质的实验获得的扫描电子显微镜照片图9b是从采用图8混合室并以非洛地平作为颗粒形成物质的实验获得的扫描电子显微镜照片

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专利名称：用于形成颗粒的方法和装置的制作方法图10a，与图9a相同。图10b是从采用图6混合室并以非洛地平作为颗粒形成物质的实验获得的扫描电子显微镜照片。图11a是从采用现有技术混合室并以candesartan cilexetil作为颗粒形成物质的实验获得的扫描电子显微镜照片。图11b是从采用图5混合室并以candesartan cilexetil作为颗粒形成物质的实验获得的扫描电子显微镜照片。图12a，与图11a相同。图12b是从采用图6混合室并以candesartan cilexetil作为颗粒形成物质的实验获得的扫描电子显微镜照片。图13是表示当采用非洛地平作为颗粒形成物质并采用三种不同的混合室时颗粒的粒度分布图。
发明优选实施方案的详述下面将描述本发明的实施方案，但只作为说明性且非限制性的实例。
在图1中，表示了现有技术已知的用于生产颗粒的示意性系统。载体体系1，由含有其颗粒有待形成的物质的溶液或悬浮体构成，通过第一通道2经由喷嘴7引入到混合室或颗粒形成室8中。流态气体形式的反溶剂4通过第二通道5经由喷嘴7共同引入到混合室8中。混合室8位于烘箱内，并具有通往用于收集根据本发明方法形成的颗粒的容器6的孔。在应用中，当在混合室8内部在反溶剂4处于流态气体状态的受控温度和压力条件下相互混合时，反溶剂4将载体从载体体系1中萃取出来。当改变混合室8内的条件时，载体被反溶剂4萃取出来，导致载体体系1中携带的所述物质迅速形成颗粒。颗粒收集在容器6中，同时反溶剂4和萃取出来的溶剂通过背压调节器(back-pressure regulator)排出。此种设备中的喷嘴7可以是根据现有技术的二或三组件喷嘴7。
喷嘴7可按现有技术制成，如图2所示，具有第一通道2用于溶液或载体体系1和第二通道5用于反溶剂4，二者同轴配置，以便基本同时地将流体1、4引入到混合室8中。如图2实例所示，中心的第二通道5可配置成比外围的第一通道2更进一步延伸到混合室8内。喷嘴装置7也由连接器部分9构成，以连接到混合室8上。
图3表示根据本发明一个优选实施方案的混合室8。混合室8的外部形状简单地适应于可被喷嘴装置7的连接器部分9所容纳即可。混合室8相应地具有孔10，用于容纳第一通道5和第二通道2。按照本发明，混合室8也具有扰流装置11，当使用时，用于扰动来自第一通道5的和第二通道2的流体流动。在该实施方案中，两个在混合室8壁中的倒棱架座12构成扰流装置11。
在图4中，表示装配了图2喷嘴装置7的图3混合室8。由该图容易知道，分别从通道2和5冒出的流体流动将受到由架座12构成的扰流装置11的扰动，当该设备处于使用中时。
在图5中，表示出混合室8，它类似于图3的混合室但由两个独立的部件构成，一个进口端部件13和一个出口端部件14。这两个部件13和14，彼此可拆分地连接，并要求其在使用时相互联结，而构成功能性混合室8。将进口端部件13与出口端部件14分开的可能性，提供了更易于清理混合室8的优点，颗粒在该出口端中倾向于结成团，封住通往容器6的狭窄通道。另一个优点是，具有各种设计的出口端部件14和进口端部件13很容易就可彼此互换。
根据本发明的混合室8的另一实施方案表示在图6中。它由出口端部件14和进口端部件13按照与上面提到的实施方案相同的方式构成。扰流装置11由插塞15构成，它以密封的方式引入到出口端部件13的开口端。插塞15进一步具有中心通孔16，该孔16提供了相对于混合室8的中心轴线倾斜的通道，其也是流体从喷嘴7中冒出的方向。在使用时，通孔16将产生剪切力，作用于流体流动上，致使流过的流体旋转，从而产生在混合室8内扩展的紊流。因此，具有孔16的插塞15在该特定实施方案中实现扰流装置11的作用。
在图7中，表示出与喷嘴装置7组装的图6混合室8。鉴于图7中各部分之间的比例，显然在这种情况下紊流将首先出现在中心通道5的开口的上游，并接着很可能在混合室8内扩展。
根据本发明的混合室8的另一实施方案表示在图8中。该混合室8具有进口端部件13和出口端部件14。扰流装置11由两个独立的装置构成。出口端部件14，其具有两个倒棱架座12，类似于图2的架座，构成第一个扰流装置。进口端部件具有第二个扰流装置11，其包含从混合室8的壁上延伸出的两个挡板17。这一点可从图8b更清楚地看出，挡板17仅延伸到刚好使中心通道5从它们之间穿过。挡板17进一步配置成与混合室8的中心轴线成一定角度，以便增加其对流动的影响。
扰流装置11的效果在下面的实验中将可清楚地看出。在所有这些实验中，采用SEDS设备来制备颗粒。溶液和反溶剂(CO2)通过位于烘箱内的喷嘴引入。在受控的压力和温度条件下，反溶剂将溶剂从溶液中萃取出来。
借助非洛地平这种低分子量和结晶性的试验物质，采用根据现有技术的混合室以及根据图8所示本发明实施方案的混合室进行相同的实验。乙酸乙酯用作溶剂并以CO2作为反溶剂。操作条件是80巴和60℃。反溶剂的流率是9.0毫升/分钟，而溶液流率是0.1毫升/分钟。随后，对每个实验中形成的颗粒的扫描电子显微镜照片进行研究。在图9a中，给出了采用现有技术的扫描电子显微镜照片，而图9b中给出了采用图8混合室的扫描电子显微镜照片。很清楚地看出，根据本发明的混合室提供的颗粒不同于且更好于现有技术形成的颗粒。按本发明方法形成的颗粒比现有技术方法制取的颗粒明显更小且更均匀。
第三个实验是采用非洛地平和图6混合室进行的。试验条件与采用非洛地平的第一个实验相同。这里，颗粒形态和粒度都明显不同于采用现有技术的实验，从扫描电子显微镜照片(图10a和b)可以看出。采用图6混合室获得的形态远优于现有技术颗粒的形态，因为颗粒更均一且更为光滑得多。
采用非洛地平以不同混合室获得的粒度分布示于图13中。根据本发明的两个混合室均表现出更窄的粒度分布，该分布还向着更小粒度的方向移动。如图所示，对于此种特定物质，根据图8的混合室表现出比图6的混合室更好的结果。为达到最佳结果，每种物质都应当与专门适合于该物质以及所述物质的所需颗粒形成的混合室一起使用。
另一种试验物质，candesartan cilexetil被用于采用了图5和图6混合室的类似实验中。所获得的扫描电子显微镜照片分别示于图11a和b，以及12a和b中。这些实验中的操作条件是210巴和64℃。反溶剂(CO2)的流率是12毫升/分钟，而溶剂(丙酮)的流率是0.3毫升/分钟。采用现有技术时和采用根据本发明的混合室的不同实施方案时所得到的颗粒之间的差异非常明显，这一点从扫描电子显微镜照片可清楚地看出。同样地，颗粒的形态和粒度分布受到了单个流体流动或多个流体流动中的受控无序的有利影响。
可以知道，该方法涉及受控无序的产生以及在混合室中涉及扰流装置的形状和定位的许多不同的实施方案均可在本发明范围内制定出来。扰流装置例如可以成形为类似从混合室壁上延伸出的挡板、类似混合室壁中的沟槽或凸起，或者通过以旨在使混合室内的流体旋转的方式插入一些通道而构成。还可设想在进入混合室之前在喷嘴通道内产生紊流。混合室的外部形式显然可具有与所用喷嘴的形状适合的多种不同的形状。
根据形成某种物质颗粒的需要，可将处于混合室前端或末端部份中的不同扰流装置结合在一起。进入混合室8内的通道2、5的长度对紊流的产生可能具有影响。
要知道，虽然本文给出的实施例仅限于两个引导流态气体和载体体系的通道，但本发明很容易用三个或更多个通道来实现。在这样的实施方案中，因而可在本发明方法中同时使用一种以上的溶液。

本发明涉及形成物质颗粒的方法,包含下列步骤:向温度和压力受控的混合室(8)中引入流态气体(4)和至少一种在溶液或悬浮体中包含至少一种物质的载体体系(1),以便通过流态气体(4)的作用使载体的液滴形成和萃取基本上同时发生。在所述流态气体(4)和所述载体体系(1)的至少一个中造成紊流,从而在流态气体(4)或载体体系(1)的至少一个的流动中产生受控无序,以便控制所述混合室(8)中的颗粒形成,所述受控无序是由至少一种扰流装置(11)产生的。本发明还涉及混合室,它具有至少一种扰流装置(11),配置其用于与由至少一个供应元件(4、5)供应的流态气体(4)或载体体系(1)的至少一个相互作用,以便在流态气体(4)或载体体系(1)的至少一个中造成紊流或受限的无序。

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