专利名称：一种含有卡托普利氢氯噻嗪的缓释制剂及其制备方法 本复方系由两种降压药物组成，但是其作用机理不同。因此两者具有良好的协同作用。卡托普利为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素I不能转化为血管紧张素II，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。氢氯噻嗪主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多。目前，已经有该复方制剂上市，但是仅为普通释放制剂，而且该复方制剂服用频繁(一日两到三次)，容易出现一系列的不良反应，如低血压、严重的肾毒性等。本发明提供了一种由卡托普利及氢氯噻嗪为活性成分的复方缓释制剂，所组成的复方每日只需要服用一次即可有效地控制高血压或改善心脏供血作用。目前，已经有由卡托普利及氢氯噻嗪为活性成分的普通制剂专利，但是仅为普通制剂，而且所描述规格与本专利不同。未见有关复方卡托普利氢氯噻嗪缓释制剂的相关文献和专利报道。
本发明所描述的技术涉及医药领域，具体是指以卡托普利、氢氯噻嗪为活性成分的缓释制剂及其制备方法。该复方制剂能温和有效降低血压，使药物在体内缓慢释放，维持稳态的血药浓度，提高药物使用的安全性，又能减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性。本发明所描述的缓释制剂，每个制剂单位含活性成分氢氯噻嗪的量为5-50mg，优选为10-25mg，含活性成分卡托普利的量为5-75mg。优选为10-50mg。
本发明所描述的缓释制剂由卡托普利及氢氯噻嗪两个缓释部分组成。
其中卡托普利缓释部分，在体外溶出度试验中卡托普利第2小时释放25-45％，第5小时释放45-65％，第10小时释放70％以上。
氢氯噻嗪缓释部分，在体外溶出度试验中第1小时释放15-35％，第6小时释放40-65％，第12小时释放70％。
本发明所述的卡托普利氢氯噻嗪缓释制剂，其药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。也可以通过以上两种技术手段联合应用而得。
本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。
本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、HPMC等；抗粘剂可为滑石粉、高岭土等。

通过以下实例来对本发明的复方卡托普利氢氯噻嗪缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1卡托普利氢氯噻嗪双层缓释片处方
卡托普利 25gHPMC-K4M 40gHPMC-K15M 15g微晶纤维素 20g
氢氯噻嗪 10g磷酸二氢钙 20gEC 10g5％PVP-k30乙醇溶液 适量滑石粉 5g共制成 1000片制备方法将卡托普利过100目筛，HPMC-K4M、HPMC-15M、微晶纤维素过60目筛，原辅料混合均匀后用5％PVP-k30乙醇溶液制软材，24目筛制粒，40-50℃干燥，20目筛整粒，加入滑石粉混合均匀，备用；另将氢氯噻嗪与磷酸二氢钙、EC过筛混合三次，用5％PVP-k30乙醇溶液制软材，24目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒。分别按比例称取以上两种颗粒，先后压片制成双层缓释片。
实施例2复方卡托普利氢氯噻嗪薄膜衣缓释片处方
卡托普利 50g
氢氯噻嗪 25g
乳糖 105g
甘露醇40g滑石粉5g70％乙醇溶液 适量乙基纤维素水分散体适量共制成1000片制备方法将卡托普利、氢氯噻嗪过100目筛，与乳糖、甘露醇混合均匀，用70％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒；加入滑石粉，混合均匀，压片。另取乙基纤维素水分散体干粉，加入纯化水，配制成含量约为30％的分散体系，搅拌均匀，备用；打开包衣机，将片剂置入其中。调节进风压力、温度、调整转盘转速、启动蠕动泵，喷入乙基纤维素水分散体包衣液，包衣结束后(增重约25-30％)，40℃保温热孵薄膜衣约2h，出料即可。
实施例3复方卡托普利氢氯噻嗪缓释微丸胶囊处方；
卡托普利25g
氢氯噻嗪10gHPMC-K100M 10g甲基纤维素 10g微晶纤维素 85g纯化水 适量共制成 1000粒制备方法将卡托普利、氢氯噻嗪过100目筛与HPMC-K100M、微晶纤维素、甲基纤维素混合均匀后，加纯化水制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，将微丸装填于胶囊壳中，即得上述缓释胶囊。
实施例4复方卡托普利氢氯噻嗪缓释包衣微丸胶囊(1000粒)处方卡托普利载药微丸卡托普利 25g氢氯噻嗪 10g微晶纤维素 240g纯化水 适量缓释包衣液成分乙基纤维素 20g
丙烯酸树脂R 10070g柠檬酸三乙酯 12g滑石粉 15g乙醇 加至1000ml
制备方法将卡托普利过100目筛，加入微晶纤维素120g，二者混合均匀后，加入纯化水适量制湿软材，14-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为800-1000rpm，滚圆约3-5分钟，即可，干燥，备用；取氢氯噻嗪，与余量的微晶纤维素混合均匀，同法制备成载药微丸，备用；另取处方量乙基纤维素等加入到乙醇中，搅拌使之溶解，加入其它辅料后，搅拌均匀，备用；取卡托普利含药微丸，置于包衣流化床中，调节进风压力0.3-0.7bar、温度30-50℃，调整转盘转速100-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的缓释包衣溶液进行包衣，增重控制在15-20％；同法进行氢氯噻嗪载药微丸的包衣，控制包衣增重在18％-30％，包衣完毕后，干燥，装填于合适的胶囊壳中，即得。
实施例5复方卡托普利氢氯噻嗪缓释颗粒胶囊处方
卡托普利 50g氢氯噻嗪 10g巴西棕榈酸钠 20g硬脂酸 80gEC 20g60％乙醇溶液 30g微晶纤维素 45g共制成 1000粒制备方法将卡托普利、氢氯噻嗪过100目筛，其它辅料过60目筛，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂润湿并搅拌制软材，过24目筛制粒，于50℃干燥2-3小时，20目筛整粒，装入胶囊中即可。
实施例6实施例效果说明本发明实施例1制剂体外溶出曲线的测定
本发明如实施例1制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005版的有关要求的方法进行测定。
试验条件如下溶出度测定仪ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)转速50rpm溶出介质0.1mol/L盐酸溶液溶出体积900ml测定结果如下表一实施例1中制剂卡托普利溶出结果

表二实施例1中制剂氢氯噻嗪溶出结果

结果表明制剂中卡托普利、氢氯噻嗪的实际溶出效果，与期望值保持一致，说明本实施例中的处方及工艺，在体外能达到控制药物释放的作用。


本发明涉及一种含有卡托普利和氢氯噻嗪的缓释制剂及制备方法。该制剂均由缓释部分组成。其中卡托普利为缓释部分，第2小时释放25－45％，第5小时释放45－65％，第10小时释放70％以上。其中氢氯噻嗪，第1小时释放15－35％，第6小时释放40－65％，第12小时释放70％。该制剂具有良好的协同效应，持续降压，减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。