专利名称：含有羟基氯喹的用于痔核治疗的局部投药用注射剂组合物的制作方法痔病(hemorrhoids)占韩国住院诊疗第一位，50后以上的50%以上患过此病(首尔大学医院)，在美国总人口的5%也患有此病。一般被称为痔疮的痔病包括痔核、肛裂、肛门周围脓疮及痔漏等，主要症状有出血(bleeding)、痔核脱出(prolapse)、疼痛(pain)、騷痒(itching)、直肠机能失调 (dysfunction)及大便失禁(soiling)。其中，所谓的痔疮大部分主要是指痔核。痔核因肛门的皮肤和粘膜下的血管组织发生扩张和屈曲而形成，是覆盖血管的皮肤和粘膜一起扩大曲张所形成的疙瘩。分为内痔、外痔及混合痔，以位于肛门内侧1. 5cm左右的齿状线作为界线，发生在齿状线以上的叫作内痔，发生在齿状线以下的叫作外痔，发生在齿状线上下两侧的叫作混合痔。虽然早期也存在仅发生内痔或者仅发生外痔的情况，但随着时间的经过，多数都病变为混合痔的情况较多。根据脱肛的程度，内痔的病变程度可分为四期一期，因出血而诊断为痔核，但无脱肛；二期，排便时脱肛，但便后可自行还纳；三期，排便时脱肛，便后经过一段时间自行还纳，或者需用手还纳，或者躺下才能送回；四期，排便时脱肛，脱肛后不好送回，或者肛门马上重新脱出。外痔的病变程度，目前虽然没有大家都认同的客观性分类，但是鉴于与内痔的病变程度的衡平性，能够以血栓的发生期间为基准，对外痔进行分类。即，一期外痔，因发生血栓而致使水肿的期间，一年不到10天；二期外痔，一年发生11 20天；三期外痔，因发生血栓而致使水肿的期间，一年达到3周以上；四期外痔，随时发生血栓。作为用于治疗这种痔病的普通方法，有缓解痔病中内痔的出血的方法，或者作为用于缓解因外痔而导致的血栓和浮肿及疼痛的治疗法，有内服药和栓剂以及坐浴等。内服药的主成分由血液循环改善剂制成，目前在市场售卖10多种类似的药剂。栓剂由起着镇痛消炎和抗菌、收敛等作用的成分组成，已售卖20种的药剂。作为上述痔病治疗剂的软膏及栓剂，主要使用含有局部麻醉剂、类固醇制剂及抗组胺剂等的制剂。然而，局部麻醉剂或类固醇制剂的投药方式，虽然能够暂时缓解不便，但会延缓伤口的治愈，还可能引发多种全身性、局部性副作用。况且，在伤口周围投药非类固醇性消炎剂的方式致使病情的治疗延缓，因而被禁止使用。并且，外科手术方法不仅是患者忌避的方法，而且仅能摘除外观脱出的部分，因而往往出现根除痔核失败的情况。在公开专利公报公开号10-2005-0102663中揭示包含乙酰水杨酸或其盐作为活性成分的源于痔核、肛裂的痔病外用剂。在授权专利公报授权号10-0863758中记载了含有选自由茶碱或二羟丙茶碱组成的群中的腺苷受体拮抗剂的局部应用于急性或慢性肛门裂伤、血栓性内痔或外痔、痔核性疾病等的药学组合物。在公开专利公报公开号10-2008-0105857中记载了含有河豚卵提取物和河豚肝提取物及蛋黄油及川芎提取物的、具有肛门直肠疾病治疗活性的直接应用于局部表面的组合物。然而，迄今还未公开如本发明一样，将含有羟基氯喹的注射剂组合物直接注射在患处来使痔核组织硬化来阻断代谢，从而产生痔核组织惰性，最终使痔核组织坏死来进行治疗的痔核治疗用注射剂组合物。
技术问题本发明将含有羟基氯喹(hydroxychloroquine)的局部投药用注射剂组合物直接投用于患处，使其渗透至痔核的根部，致使形成痔核的组织细胞全部坏死，如果发生组织的坏死，患处组织则萎缩到1/3左右，最终将被剥离而脱落。察看本发明的作用机理，如果将含有本发明的羟基氯喹的局部投药用注射剂组合物直接投用于患处，则使患处组织硬化来阻断代谢，最终产生组织的惰性，引发患处组织的坏死。解决问题的手段本发明涉及一种含有羟基氯喹(hydroxychloroquine)的用于痔核治疗的局部投药用注射剂组合物，具体地，涉及一种将5 IOg的羟基氯喹溶解于IOml的注射用生理盐水，并含有局部麻醉剂和抗氧化剂的局部投药用注射剂组合物。在本发明中，优选地，相对于注射用生理盐水，含有1 60 % w/v的羟基氯喹，更优选地含有50% w/v ο在本发明中，在将羟基氯喹以相对于注射用生理盐水的50% wv溶解于注射用生理盐水来进行制备的情况下，不易溶解，因此在室温下以悬浮液的状态存在，优选地，使用时在热水中加热而使其溶解之后使用。如果羟基氯喹的含量为w/v以下，则难以期待治疗效果，如果达到60% w/v以上，则不容易溶解，导致难以实现制剂化，并由于组织的坏死加速进行，因而可能导致不理想的结果。本发明中所使用的局部麻醉剂，当通过注射方式直接投用于患处时，作为消除疼痛的目的而使用，优选地含有1 2% w/v的利多卡因。本发明中所使用的抗氧化剂，为了制剂稳定性而进行调配，优选地含有0. 1 % w/v的核黄素。本发明的局部投药用注射剂组合物，能够以如上所述的处方按照常用的方法进行制备。为了痔核治疗，本发明直接用注射剂投用于患处，优选地，根据患者的状态，隔 3 4天，投药2 3次。在患者的痔核(痔疮)状态较大且疼痛严重的情况下，可以每天少量投药，投药期4间也可以达到一周以上。
图1是洪00(82岁，女)的本发明的局部投药后经过5天、8天、40天后的患处照片。图2是金00 (36岁，女)的本发明的局部投药之前和局部投药之后经过5天、沈天后的患处照片。图3是于00(43岁，男)的本发明的局部投药后经过2天、5天、19天后的患处照片。图4是金00 (56岁，男)的本发明的局部投药后经过3天、6天、23天后的患处照片。图5是金00 (42岁，女)的本发明的局部投药之后经过4天、13天后的患处照片。图6是李00 (35岁，女)的本发明的局部投药之后经过5天、20天、30天后的患处照片。图7是赵00 (36岁，男)的本发明的局部投药之前和局部投药之后经过3天、23天后的患处照片。图8是李00(51岁，女)的本发明的局部投药之前和局部投药之后经过4周后的患处照片。

金00，36 岁，女长期承受出血和痔核之苦，难以排便。住院当时，痔核分为上下，上痔核直径为1.5 X 1.0cm，下痔核直径为2. OX 1.0cm，
第一次投药后，痔核稍微变大。投药14天后，痔核坏死，完全被剥离，形成大孔。用磺胺嘧啶银霜涂敷患处，防止炎症。有助于组织再生，投药沈天后，组织完全恢复(参照图2)。实验例3于00，43 岁，男第一次住院当时，痔核大小为1. 0X2. 0cm，视为不大，第一次投药。投药5天后，潜伏的痔核脱出，痔核大小为3. 5 X 5. Ocm,较大地脱出。第二次投药后，第19天，痔核完全坏死而被剥离。用磺胺嘧啶银霜涂敷坏死的组织，投药30天后，组织恢复(参照图3)。实验例4金00，56 岁，男长期患有痔疮，曾多次接受医院治疗以及民间疗法，但屡遭失败，一直受苦。首次住院当天，痔核大小为2. 0X2. 5cm。首次投药后，痔核逐渐变大，等到第6天，痔核大小变大至3. 5X4. 5cm。投药第23天，痔核坏死，完全被剥离。在为期约2周的期间，用磺胺嘧啶银霜进行外用治疗，完整的组织再生(参照图 4)。实验例5金00，42 岁，女多年备受痔疮煎熬，承受痔核和出血之苦。住院时，痔核大小为2. 5 X 3. 0cm，投用Haemsol 50药物之后经过3天，痔核变大至 3. 0X4. 0cm。投药13天，痔核完全坏死而被剥离。用磺胺嘧啶银霜进行外用治疗，经过2周完全恢复，组织也再生(参照图5)。实验例6李00，35 岁，女多年备受痔疮煎熬，术后复发，痔核像葡萄串那样发达(由4个大痔核分化)。投药5天后，痔核大小为3. 5X 5. Ocm,较大地发胀。投药后经过21天，痔核坏死，完全分离。用磺胺嘧啶银霜进行外用治疗之后，投药31天，组织完全恢复(参照图6)。实验例7赵00，36 岁，男多年备受痔疮煎熬，虽然接受过治疗，但还是无法根除，因此住院。住院初期痔核为1. 5X2. 0cm，视为不大，投药。3天后，痔核变大至2. 5X3. 0cm。
投药23天后，痔核完全坏死而被剥离。投药30天后，组织完全恢复(参照图7)。实验例8李00，51 岁，女由于患有大痔核，平时不好排便，住院时痔核大小为3. 5X5. Ocm,当时患者十分痛苦。从投药第10天起，组织开始坏死而被剥离。投药后第16天，痔核完全坏死而被剥离，投药6周后，完全恢复(参照图8)。产业上的可利用性本发明将含有羟基氯喹(hydroxychloroquine)的局部投药用注射剂组合物直接投用于患处，使其渗透至痔核的根部，致使形成痔核的组织细胞全部坏死，如果发生组织的坏死，患处组织则萎缩到1/3左右，最终将被剥离而脱落，由此能够从根本上简便地治疗痔核，而无需进行外科手术。


本发明涉及一种含有羟基氯喹的用于痔核治疗的局部投药用注射剂组合物。具体地，涉及一种将羟基氯喹溶解于注射用生理盐水，并含有局部麻醉剂和抗氧化剂的局部投药用注射剂组合物。