专利名称：含有碱性添加剂的基质型缓释制剂的制作方法缓释制剂的开发对于减少服用次数、避免副作用有用。作为缓释制剂的种类，有 在消化道内保持给药剂型的状态下缓慢释放药物的基质型缓释制剂；给药后的片剂或胶囊剂在体内崩解、释放的颗粒显示出缓释特性的多单元型缓释制剂等。本发明涉及基质型缓释制剂。基质型的缓释制剂与多单元型相比，具有制造简单且廉价的优点。多数碱性药物在更低的pH (酸性侧的)环境中，显示出更高的溶解度，其释放速度依赖于PH。因此，含有碱性药物的制剂，根据消化道部位不同引起的pH变动(胃内、肠内)、 消化液PH的个体差异、由于食物或药物引起的消化道的PH变动，多数情况下释放控制变得不规则，在高PH环境下，药物释放的速度降低，生物利用率变得不充分。特别是对于需要将有效成分的释放长时间保持一定速度的缓释制剂而言，期望PH非依赖性释放。作为用于含有碱性药物的基质型缓释制剂的pH非依赖性释放的尝试，已知如下研究。即，已知有在医药组合物中作为PH调节剂添加肠溶性聚合物、酸性添加剂的方法 (专利文献1、3 6、非专利文献1)、加入藻酸盐的形式的pH依赖型聚合物的方法(专利文献2)、加入碱性物质的方法(非专利文献2)。另一方面，作为碱性的DPP-IV抑制剂，已知具有氨基的N-酰基吡咯烷甲腈衍生物(专利文献7 12)。已知这些化合物在水、酸中不稳定，通过水解而进行分解(专利文献13 17)。但是，在这些公知文献中，为含有在水、酸中不稳定、通过水解主药分解的化合物的基质型缓释制剂，而关于抑制主药的分解、并且减轻PH依赖性释放的基质型缓释制剂完全没有公开。现有技术文献专利文献专利文献1专利文献2专利文献3专利文献4专利文献5专利文献6专利文献7专利文献8专利文献9 :W02006/070781 号小册子 日本专利平01-100134号公报 日本特开昭63-227519号公报 日本特表2004-518676号公报 日本特开平06-199657号公报 日本特开平02-223533号公报 :W02005/075421 号小册子 :W098/19998号小册子 :W000/34241号小册子 专利文献10 :W02001/068603号小册子专利文献11 :W02006/040625号小册子专利文献12 :W02002/014271号小册子专利文献13 日本特表2008-543773号公报专利文献14 日本特表2008-527004号公报专利文献15 日本特表2008-510764号公报专利文献16 日本特表2007-518760号公报专利文献17 日本特表2008-501025号公报非专利文献非专利文献 1 Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 95,No. 7, July 2006， 1459-1468.非专利文献 2 :Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 88, No. 11, November 1999，1140-1148.
发明所要解决的问题本发明提供一种基质型缓释制剂，其在含有对酸不稳定的碱性药剂的医药组合物中，抑制这种对酸不稳定的碱性药剂的分解，并且减轻PH依赖性释放。用于解决问题的方法本发明人为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现，通过在含有分子内具有氨基的N-酰基吡咯烷甲腈衍生物等对酸不稳定的碱性化合物作为主药的基质型缓释制剂中，配合水难溶性的碱性正盐，可以得到抑制主药的分解、并且减轻PH依赖性释放的基质型缓释制剂，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及以下的基质型缓释制剂。[1] 一种分子内具有氨基的N-酰基吡咯烷甲腈衍生物的稳定化的基质型缓释制齐U，其中，含有水难溶性的碱性的正盐、以及赋形剂。[2]如[1]所述的基质型缓释制剂，其中，分子内具有氨基的N-酰基吡咯烷甲腈衍生物为维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、美罗利汀(melogliptin)、地那列汀(denagliptin)、TS-021、MP-513、或者通式(1)表示的氨基乙酰基吡咯烷酰胺衍生物，,!、、’...Η^φ...NH N-Jv^(1)I^1 Q ----’ ----CN
O(式中，A 表示 CH2、CHF 或者 CF2，R1表示氢、或者可取代的Cl C6的烷基、可取代的C3 C8的环烷基、可取代的芳甲基、可取代的芳乙基、可取代的芳香族烃、可取代的芳香族杂环、或者可取代的脂肪族杂环，
η表示1或者2。)[3]如[1]所述的基质型缓释制剂，其中，分子内具有氨基的N-酰基吡咯烷甲腈衍生物为维格列汀、沙格列汀、美罗利汀、地那列汀、TS-021、ΜΡ-513、或者(2S，4S)_1_[正 (4-乙氧羰基双环[2. 2. 2]辛-1-基)氨基]乙酰基-4-氟吡咯烷-2-甲腈。[4]如[1] [3]中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，水难溶性的碱性的正盐为碳酸钙。[5]如[1] [4]中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，赋形剂为乳糖或者糖醇。[6]如[1] [5]中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，赋形剂为乳糖或者甘露醇。[7]如[1] [6]中任一项所述的基质型缓释制剂，其含有pH非依赖性的水凝胶基材。[8]如[1] [7]中任一项所述的基质型缓释制剂，其中，水凝胶基材的配合量，相对于水难溶性的碱性的正盐为3倍量以下。[9]如[8]所述的基质型缓释制剂，其中，水凝胶基材的配合量，相对于水难溶性的碱性的正盐为2倍量以下。发明效果根据本发明，提供在含有对酸不稳定的碱性药剂作为主药的基质型缓释制剂中抑制主药的分解、并且减轻PH依赖性释放的缓释制剂。需要说明的是，本发明的基质型缓释制剂具有可实用的程度的凝胶强度。

本说明书中示出的“分子内具有氨基的N-酰基吡咯烷甲腈衍生物”的“氨基”是指伯氨基、仲氨基、C4 C9的环状氨基，更优选为仲氨基。在此，“仲氨基”是指在氮原子上一个氢原子被取代后的脂肪族或者芳香族氨基， 例如，如甲基氨基、丁基氨基的结合有Cl C6的烷基的氨基、如环己基氨基、环戊基氨基、 金刚烷基氨基或者双环[2. 2. 2]辛基氨基等的结合有C3 ClO的环状的烷基的氨基、芳香族氨基(例如可以列举苯胺基、吡啶基氨基等)。另外，“C4 C9的环状氨基”是指在环内含有一个以上氮原子、并且在环内也可存在氧原子、硫原子的环状氨基，例如可以列举吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、 唑基、氮杂双环庚基或者氮杂双环辛基等。作为本说明书中示出的“N-酰基吡咯烷甲腈衍生物”的例子，可以列举通式⑴表示的N-氨基乙酰基吡咯烷酰胺衍生物，


提供一种含有对酸不稳定的碱性药剂的医药组合物，其抑制作为主药的对酸不稳定的碱性药剂的分解，并且减轻了pH依赖性地释放。在含有对酸不稳定的碱性药剂的基质型缓释制剂中，加入水难溶性的碱性正盐。