一种注射用复方甘草酸苷药物组合物及其制备方法【技术领域】[0001]本发明涉及一种注射用药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种注射用复方甘草酸苷药物组合物及其制备方法，属于医药【技术领域】。[0002]复方甘草酸苷注射液最早由日本开发生产，进口药商品名为“美能”。在实际应用中发现，复方甘草酸注射液容易结晶析出，致使注射液的稳定性不好，故将其制成粉针制剂以提闻制剂的稳定性。[0003]申请号为200810115716.0的中国专利公开了一种复方甘草酸苷类粉针注射剂及其制备方法，该专利处方含有甘草酸苷(或甘草酸苷单铵盐)、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、右旋糖酐、无水亚硫酸钠和依地酸钙钠。该处方中用右旋糖酐作为载体，但众所周知，右旋糖酐偶有过敏反应，如荨麻疹、皮肤瘙痒、发热、恶心、呕吐、喘息、关节痛、出血等，极个别的有血压下降、呼吸困难和胸闷等情况出现，临床应用存在一定的安全隐患。[0004]申请号为200710028444.6的中国专利公开了一种含甘草酸苷的冻干品处方及其制备方法，该专利处方中含有甘草酸苷(或甘草酸苷单铵盐)、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、无水亚硫酸钠、依地酸钙钠和氢氧化钠。该处方中用氢氧化钠作助溶剂，但氢氧化钠常作为pH调节剂，作为增溶剂其增溶效果有限。此外，处方中还使用了依地酸钙钠作为络合剂，但由于依地酸钙钠对人体有害，剂量过大可引起肾小管上皮细胞损害，导致急性衰竭；长时间大剂量用药可发生过络合综合症，故在使用时需严格控制用量，避免带来安全隐患。[0005]因此，研发一种外观良好、质量稳定、复溶性和配伍稳定性好且生产成本较低的注射用复方甘草酸苷粉针剂，具有重要的意义，本发明符合这样的需求。
[0006]针对上述问题，本发明提供一种新的注射用复方甘草酸苷药物组合物及其制备方法，处方简单，工艺易于操作，制备得到的产品外观饱满、质量稳定，复溶性和配伍稳定性较好。[0007]为实现上述目的，本发明提供的注射用复方甘草酸苷药物组合物，由甘草酸苷、甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、亚硫酸钠和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯组成。
[0008]本发明所述的注射用复方甘草酸苷药物组合物，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷20mg~IOOmg,甘氨酸200mg~1000mg, L-盐酸半胱氨酸IOmg~50mg,亚硫酸钠8mg~40mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯50mg~250mg。
[0009]优选的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷40mg~80mg,甘氨酸400mg~800mg, L-盐酸半胱氨酸20mg~40mg,亚硫酸钠16mg~32mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酷IOOmg~200mg。
[0010]更优选的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷20mg，甘氨酸200mg, L-盐酸半胱氨酸IOmg,亚硫酸钠8mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。[0011]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷20mg，甘氨酸200mg，L-盐酸半胱氨酸IOmg,亚硫酸钠8mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
[0012]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷20mg，甘氨酸200mg，L-盐酸半胱氨酸IOmg,亚硫酸钠40mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。
[0013]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷20mg，甘氨酸200mg，L-盐酸半胱氨酸IOmg,亚硫酸钠40mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
[0014]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷40mg，甘氨酸400mg，L-盐酸半胱氨酸20mg,亚硫酸钠16mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
[0015]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷40mg，甘氨酸400mg，L-盐酸半胱氨酸20mg,亚硫酸钠16mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。[0016]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷40mg，甘氨酸400mg，L-盐酸半胱氨酸20mg,亚硫酸钠32mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
[0017]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷40mg，甘氨酸400mg，L-盐酸半胱氨酸20mg,亚硫酸钠32mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。
[0018]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-盐酸半胱氨酸30mg,亚硫酸钠8mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。
[0019]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-盐酸半胱氨酸30mg,亚硫酸钠16mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
[0020]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-盐酸半胱氨酸30mg,亚硫酸钠24mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯150mg。
[0021]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-盐酸半胱氨酸30mg,亚硫酸钠32mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。
[0022]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷60mg，甘氨酸600mg，L-盐酸半胱氨酸30mg,亚硫酸钠40mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
[0023]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷80mg，甘氨酸800mg，L-盐酸半胱氨酸40mg,亚硫酸钠16mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
[0024]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷80mg，甘氨酸800mg，L-盐酸半胱氨酸40mg,亚硫酸钠16mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。
[0025]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷80mg，甘氨酸800mg，L-盐酸半胱氨酸40mg,亚硫酸钠32mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯lOOmg。
[0026]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷80mg，甘氨酸800mg，L-盐酸半胱氨酸40mg,亚硫酸钠32mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯200mg。
[0027]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷lOOmg，甘氨酸lOOOmg, L-盐酸半胱氨酸50mg,亚硫酸钠8mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。
[0028]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷lOOmg，甘氨酸lOOOmg, L-盐酸半胱氨酸50mg,亚硫酸钠8mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
[0029]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷lOOmg，甘氨酸lOOOmg, L-盐酸半胱氨酸50mg,亚硫酸钠40mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯50mg。
[0030]或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成:甘草酸苷lOOmg，甘氨酸1000mg, L-盐酸半胱氨酸50mg,亚硫酸钠40mg, 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯250mg。
[0031 ] 本发明还提供了一种注射用复方甘草酸苷药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤:加入配制总量70%注射用水于不锈钢容器中，控制注射用水的温度在45°C~60°C，依次加入处方量的亚硫酸钠、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌使完全溶解；加入甘草酸苷，搅拌使完全溶解；加入甘氨酸，搅拌使完全溶解；加入L-盐酸半胱氨酸，搅拌使完全溶解；测定溶液的PH值，用10%氢氧化钠溶液调pH值至6.2~6.4 ;加入配液量0.1% (w/v)的药用炭，45°C~60°C保温吸附15分钟，搅拌，趁热粗滤脱炭；加注射用水至全量，搅拌均匀后，测定PH值范围控制在6.0~7.5之间，精滤，灌装，半压塞，冷冻干燥，轧盖，灯检，贴签，包装。
[0032]通过本发明制备的注射用复方甘草酸苷具有以下优点:
[0033](I)本发明使用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂，意外地发现其具有较高的生理耐受性，即使在高浓度时亦可以无痛给药，无溶血和刺激现象发生，安全性更好；而且增溶能力较强，能确保药物快速复溶且持续稳定，提高了产品质量；
[0034](2)处方中未使用冻干赋型剂，所制备的产品外观依然饱满，呈白色疏松块状物，克服了现有技术中需要添加右旋糖酐等赋型剂来维持产品外形的技术偏见，同时降低了由于添加右旋糖酐等赋型剂带来的安全风险，安全性大大提高。

[0035]以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
[0036]实施例1注射用复方甘草酸苷处方(以1000支计，单位:g)
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