专利名称：包含昂丹司琼的可经口施用的膜剂型的制作方法昂丹司琼是对5-HT3受体具有选择性的5-羟色胺(5-HT或血清素)拮抗剂。昂丹司琼还称为9-甲基-3-[(2-甲基-IH-咪唑-I-基)甲基]-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮，具有以下结构式 CH3 H3C O昂丹司琼已描述于美国专利No. 4，695，578和美国专利No. 4，753，789中，其通过引用全文并入本文。昂丹司琼高度有效地用于治疗和预防恶心和/或呕吐。目前，作为经口片剂、经口崩解片剂、经口溶液剂和注射剂施用昂丹司琼。然而，这些施用途径可能并不适合或便利所有的患者。例如，一些患者具有吞咽困难和/或一些患者在施用之后吐出(expel)药物。本领域中存在未满足的对包含昂丹司琼之经口剂型的需要，所述剂型可被方便地施用而不需要用水吞下，可迅速崩解，并且患者在施用所述剂型和将其放置在口腔中之后吐出所述剂型的可能性降低。Yang等的美国专利申请公开No. 2005/0037055公开了含有至少一种水溶性聚合物的迅速溶解的膜产品，其表现出非自身聚集的(non-self-aggregating)均勻异质性。美国专利申请公开No. 2005/0037055公开了所述迅速溶解的膜产品可包含多种不同的活性成分(包括止恶心剂(anti-nausea agent))。Myers等的美国专利申请No. 2007/0122455公开了包含抗黏着剂(anti-tackingagent)的水溶性膜及其制备方法。美国专利申请公开No. 2007/0122455公开了所述水溶性膜可包含多种不同的活性成分(包括止恶心剂)。Myers的美国专利申请公开No. 2007/0149731公开了含有至少一种当与水组合后具有非中性pH之组分的pH调节膜(pH-modulated film)及其制备方法。美国专利申请公开No. 2007/0149731公开了所述pH调节膜可包含多种不同的活性成分(包括格拉司琼(granisetron))。Myers等的美国专利申请公开No. 2008/0050422公开了含有至少一种药物和水溶性聚合物的快速溶解膜产品。美国专利申请公开No. 2008/0050422公开了所述快速溶解膜产品可包含多种不同活性成分(包括格拉司琼)。Fuisz等的美国专利申请公开No. 2008/0075825公开了含有至少一种水溶性聚合物和降泡矫味剂(foam reducing flavoring agent)的可食用水溶性膜。美国专利申请公 开No. 2008/0075825公开了所述可食用水溶性膜可包含多种不同活性成分(包括格拉司琼)。本发明解决了本领域中未满足的需要，并且提供了崩解膜剂型，所述剂型包含昂丹司琼，并且可向对象方便且简易地施用，崩解迅速，并且提高患者的依从性。本文中所引用的所有参考文献通过引用全文并入本文。
本发明提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型在向饱食状态(fed state)的人对象经口施用单个剂型之后该剂型中每mg昂丹司琼提供约2. O至约 4. 5 μ g/L( μ g/L/mg)的平均最大血衆浓度(mean maximum plasma concentration)(Cfflax)。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型在向禁食状态(fasted state)的人对象经口施用单个剂型之后该剂型中每mg昂丹司琼提供约3. O至约6. 9 μ g/L的平均最大血衆浓度(Cmax)。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型在向饱食状态的人对象经口施用单个剂型之后该剂型中每mg昂丹司琼提供约11. 6至约36. O μ g · hr/L 的 O 24 小时期间平均血衆浓度(mean plasma concentration over0-24hours) (AUCch24)。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型在向禁食状态的人对象经口施用单个剂型之后该剂型中每mg昂丹司琼提供约19. 4至约44. O μ g · hr/L的O 24小时期间平均血浆浓度(AUCch24)。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型在向饱食状态的人对象经口施用单个剂型之后提供低于约4小时的昂丹司琼达到最大血浆浓度时间(time to reach maximum plasma concentration) (Tmax)。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型在向禁食状态的人对象经口施用单个剂型之后提供低于约3小时的昂丹司琼达到最大血浆浓度时间(Tmax)。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型设置成使所述剂型在随后施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼平均最大血浆浓度(Cmax)为在不随后施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼平均最大血浆浓度(Cmax)的约±10%之内。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型设置成使所述剂型在施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼O 24小时期间平均血浆浓度(AUCch24)为在不随后施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼O 24小时期间平均血浆浓度(AUCch24)的约±10%之内。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型设置成使所述剂型在随后施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼达到最大血浆浓度时间(Tmax)为在不施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼达到最大血浆浓度时间(Tmax)的约±20%之内。本发明还提供向人对象经口施用包含昂丹司琼之崩解膜剂型用于治疗和预防与任何导致恶心之病症相关的恶心和/或呕吐的方法，所述病症包括例如胃炎、晕动病、癌症的化学治疗、放射治疗和手术。
在向使用者施用准确和有效剂量之昂丹司琼的过程中，昂丹司琼在整个膜中的均匀性是重要的。可使用形成均匀膜的多种方法以及多种添加剂和填充剂，包括描述于美国专利No. 7,425, 292和7，357,891以及美国公开No. 2005/0037055 (它们均通过引用全文并入本文)中的那些方法和材料。术语“崩解膜剂型”是指片层或膜形式的剂型，其可向对象(优选人对象)经口施用。崩解膜剂型含有昂丹司琼和一种或更多种可药用赋形剂。膜剂型中的昂丹司琼可在溶液中崩解或悬于所述膜中。将膜剂型置于对象的口中之后，所述膜剂型崩解，释放昂丹司琼，并使其可在口腔或胃肠道中被吸收。在一些优选的实施方案中，置于口腔中之后，所述崩解膜剂型迅速崩解，这意味着基本上所有的膜剂型在少于5分钟(优选少于 3分钟，最优选少于I分钟)之内在口腔中崩解。“基本上所有的膜剂型”是指所述膜剂型的超过约50 %，优选超过约75 %，最优选超过约90 %。合适的崩解膜剂型的实例描述于美国专利No. 7，425，292 ;美国专利No. 7，357，891 ;美国专利申请公开No. 2006/0147493 ;美国专利申请公开No. 2005/0037055 ;美国专利申请公开No. 2006/0039958 ;美国专利申请公开No. 2007/0122455 ;美国专利申请公开No. 2008/0050422 ;美国专利申请公开No. 2007/0149731 ;美国专利申请公开No. 2007/0281003 ;美国专利申请公开No. 2008/0044454 ;以及美国专利申请公开No. 2008/0075825，其各自通过引用全文并入本文。本发明的一个实施方案提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述膜剂型在向饱食状态的人对象经口施用单个剂型之后该剂型中每mg昂丹司琼提供约2. O至约4. 5 μ g/L (优选2. 2至约4. 4 μ g/L,更优选约2. 3至约4. 3 μ g/L)的平均最大血衆浓度(Cmax)。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述膜剂型在向禁食状态的人对象经口施用单个剂型之后该剂型中每mg昂丹司琼提供约3. O至约6. 9μ g/L (优选3. 2至约6. 7 μ g/L,更优选约3. 3至约6. 5 μ g/L)的平均最大血浆浓度(Cmax)。“平均最大血浆浓度(Cmax) ”是指药物物质和/或活性代谢物的最大血浆浓度。当在进餐之后约2小时(优选约I小时，更优选约30分钟)内施用所述剂型时，人对象处于“饱食状态”。优选高脂肪的膳食。当不早于进餐之后至少10小时(优选至少12小时，更优选至少14小时)施用所述剂型时，人处于“禁食状态”。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述膜剂型在向饱食状态的人对象经口施用单个剂型之后该剂型中每mg昂丹司琼提供约11. 6至约36. Og · hr/L(优选约 12. 9 至约 34. 8 μ g · hr/L,更优选约 14. I 至约 33. 5 μ g · hr/L)的O 24小时期间平均血浆浓度(AUCch24)。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述膜剂型在向禁食状态的人对象经口施用单个剂型之后该剂型中每mg昂丹司琼提供约19. 4至约44. O μ g · hr/L(优选约20. 8至约42. 7 μ g · hr/L,更优选约22. O至约41. 5 μ g · hr/L)的O 24小时期间平均血浆浓度(AUCch24)。“O 24小时期间平均血浆浓度(AUCch24) ”是指施用之后O至24小时期间血浆浓度曲线下面积。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述膜剂型在向饱食状态的人对象经口施用单个剂型之后提供低于约4小时(优选低于约3小时，更优选约21/2至3小时)的昂丹司琼达到最大血浆浓度时间(Tmax)。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述膜剂型在向禁食状态的人对象经口施用单个剂型之后提供低于约3小时(优选低于约2小时，更优选低于约11/2小时，最优选约I至11/2小时)的昂丹司琼达到最大血浆浓度时间(Tmax)。达到最大血浆浓度时间(Tmax)是指达到平均最大血浆浓度(Cniax)的时间。优选地，在施用包含约4mg或更多昂丹司琼(优选包含约8mg昂丹司琼)的崩解膜剂型之后测量平均最大血浆浓度(Cmax)、0 24小时期间平均血浆浓度时间曲线下面积(AUCch24)和达到最大血浆浓度时间(Tmax)。除非另外指明，优选在施用所述膜剂型且随后施用水之后测量所述平均最大血浆浓度(Cmax)、0 24小时期间平均血浆浓度(AUCch24)和达到最大血浆浓度时间(Tmax)。在经口施用所述膜剂型、使其崩解和与唾液一起吞咽之后，如果人对象吞咽约240ml水(优选室温饮用水)，则是向“随后施用水”的人对象施用所述膜剂型。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型设置成使所述剂型在随后施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂 丹司琼平均最大血浆浓度(Cmax)为在不施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼平均最大血浆浓度(Cmax)的约±10%之内，优选约±8%之内，更优选约±5%之内。对于本发明的目的而言，如果人对象在经口施用所述膜剂型、使其崩解和与唾液一起吞咽之前或之后约I小时内未摄入水，则是向“不施用水”的人对象施用所述膜剂型。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型设置成使所述剂型在随后施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼O 24小时期间平均血浆浓度(AUCch24)为在不施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼O 24小时期间平均血浆浓度(AUCch24)的约±10%之内，优选约±5%之内，更优选约±2%之内。本发明还提供包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型，其中所述剂型设置成使所述剂型在随后施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼达到最大血浆浓度时间(Tmax)为在不施用水的情况下施用于禁食状态人对象时施用所述剂型之后所达到之昂丹司琼达到最大血浆浓度时间(Tmax)的约±20%之内，优选约±18%之内，更优选约±15%之内。优选地，在施用包含约4mg或更多昂丹司琼(优选包含约8mg昂丹司琼)的崩解膜剂型之后测量平均最大血浆浓度(Cmax)、0 24小时期间平均血浆浓度(AUCch24)和达到最大血浆浓度时间(Tniax)。本发明中使用的昂丹司琼可以是颗粒形式。昂丹司琼可具有期望的任何颗粒大小。所述膜中的昂丹司琼可包含较小大小的颗粒，中等大小的颗粒、较大大小的颗粒及其组合。对于较小大小的颗粒，昂丹司琼可具有约O. 5至约10. O微米直径(更具体地约O. 5至约1.5微米之间直径)的颗粒大小。在一些实施方案中，所述膜中约10%的颗粒可具有小于约O. 5至约10. O微米直径(更具体地约O. 5至约I. 5微米之间直径)的大小。对于中等大小的颗粒，昂丹司琼可具有约I. O至约50. O微米直径(更具体地约
2.O至约6. O微米之间直径)的颗粒大小。在一些实施方案中，所述膜中约50%的颗粒可具有小于约I. O至约50. O微米直径(更具体地约2. O至约6. O微米之间直径)的大小。
对于较大大小的颗粒，昂丹司琼可具有约3. O至约200. O微米直径(更具体地约7. O至约25. O微米之间直径)的颗粒大小。在一些实施方案中，所述膜中约90%的颗粒可具有小于约3. O至约200. O微米直径(更具体地约7. O至约25. O微米之间直径)的大小。所述崩解膜剂型包含一种或更多种成膜聚合物。所述成膜聚合物可以是水溶性聚合物、水不溶性聚合物或者一种或更多种水溶性聚合物和/或水不溶性聚合物的组合。本文中使用的短语“水溶性聚合物”及其变体是指至少部分地溶于水(理想地完全或显著地溶于水)或吸收水的聚合物。吸收水的聚合物还经常称为遇水可膨胀的聚合物(water swellable polymer),并且对于本发明的目的而言,该术语是同义的。可用于本发明的材料在室温和其他温度(例如，高于室温的温度)下可以是水溶性的。此外，所述材料在低于大气压的压力下可以是水溶性的。理想地，所述水溶性聚合物可具有按重量计至少20%的水吸收。还可使用具有按重量计25或更大百分比之水吸收的水溶性聚合物。由这样的水溶性聚合物所形成的本发明的膜或剂型理想地具有足够的水溶性，使其可在与体液相接触后崩解。·
水溶性聚合物的实例包括但不限于水溶性多糖、纤维素聚合物或纤维素衍生物聚合物以及水溶性合成聚合物。水溶性多糖包括但不限于海藻酸盐(alginate)(例如，海藻酸钠)、角叉菜胶(carrageenan)、瓜尔胶(guar gum)、阿拉伯胶(acacia gum)、琼脂、黄原胶、结冷胶(gellangum)、阿拉伯树胶(arabic gum)及相关的树胶(爺替胶(gum ghatti)、刺梧桐胶(gumkaraya)、西黄蓍胶(gum tragancanth))以及果胶。纤维素聚合物和纤维素衍生物聚合物的实例包括但不限于烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素(例如，甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素)，纤维素酯和羟烷基纤维素酯(例如，邻苯二甲酸乙酸纤维素)；羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯(例如，羧甲基纤维素及其碱金属盐)。在一些优选的实施方案中，所述纤维素聚合物和纤维素衍生物聚合物包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及其组合。最优选的纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素。在一些优选的实施方案中，所述崩解膜剂型包括一种或更多种纤维素聚合物或纤维素衍生物聚合物。合成聚合物包括但不限于聚丙烯酸及聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸及聚甲基丙烯酸酯、聚环氧烧(polyalkylene oxide)(例如，聚环氧乙烧)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalates, PVAP)、聚乙烯卩比咯烧酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸(polycrotonic acid);亦适合的有邻苯二甲酸化的明胶(phthalated gelatin)、琥拍酰明胶(gelatin succinate)、交联明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、具有例如叔或季氨基(例如，二乙氨基乙基，如果需要的话，其可被季铵化)的阳离子修饰的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。最优选的合成聚合物是聚环氧乙烷。在一些优选的实施方案中，所述崩解膜剂型包含一种或更多种水溶性合成聚合物。本发明的崩解膜剂型还可包含多种其他可药用赋形剂。这些可包括但不限于表面活性剂；增塑剂，其有助于使混合物中组分相容；多元醇；消泡剂(例如含有硅酮的化合物)，其通过从所述膜中释放气体(例如，氧气)而促使膜表面更光滑；以及热固性凝胶(例如，果胶、角叉菜胶和明胶)，其有助于维持组分的分散。可并入本发明组合物的多种可药用赋形剂可提供多种不同的功能。可药用赋形剂之种类的实例包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂(blowing agent)、色素、着色齐 U、填充剂(filler)、膨胀齐[J (bulking agent)、香料(fragrance)、释放改性剂(releasemodifier)、辅料(adjuvant)、增塑剂、流动加速剂(flow accelerator)、脱模剂(moldrelease agent)、多元醇、造粒剂、稀释剂、黏合剂(binder)、缓冲剂、吸收剂、助流剂、胶黏剂(adhesive)、防粘剂(anti-adherent)、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性齐U、乳化剂、弹性体(elastomer)及其混合物。可与活性成分一起添加这些添加剂。另一些可用的添加剂包括例如明胶、植物蛋白质(例如，向日葵蛋白质、大豆蛋 白质、棉籽蛋白质、花生蛋白质、葡萄籽蛋白质)、乳清蛋白质、乳清蛋白质分离物、血液蛋白质、卵蛋白质、丙烯酸化的蛋白质。另一些可药用赋形剂可以是无机材料(例如，镁铝、硅、钛等的氧化物)，其浓度范围理想地为按重量计约0. 02%至约3%，并且理想地为所有组分之重量的约0. 02%至约1%。可药用赋形剂的另一些实例是包含聚环氧烷(例如，聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙-丙二醇(polyethylene-propylene glycol))的增塑剂,具有低分子量的有机增塑剂(例如，甘油、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯、乙酸甘油酯(triacetin)、聚山梨酯、鲸蜡醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯)等，如果存在时，可以按所述剂型重量计约0. 5%至约10%的浓度添加所述增塑剂。在一些优选的实施方案中，所述崩解膜剂型包含一种或更多种成膜聚合物，优选一种或更多种纤维素聚合物或纤维素衍生物聚合物。在一些优选的实施方案中，所述一种或更多种成膜聚合物之总量的范围为按所述剂型重量计约10%至约70%，优选约20%至约60 %，并且更优选约30 %至约50 %。在一些优选的实施方案中，所述剂型包含两种或更多种成膜聚合物，优选至少一种纤维素聚合物或纤维素衍生物聚合物以及至少一种合成聚合物。在其中的所述剂型包含至少一种纤维素聚合物或纤维素衍生物聚合物以及至少一种合成聚合物的一些实施方案中，所述纤维素聚合物或纤维素衍生物聚合物与所述合成聚合物以约10 : I至约I : 10(更优选约7 : I至约I : 7，并且最优选约4 I至约
I 4)的重量比存在。在一些优选的实施方案中，所述纤维素聚合物或纤维素衍生物聚合物的量大于所述合成聚合物的量，并且所述重量比优选的范围是约I : I至约3 : I。还可添加化合物以提高淀粉材料的流动特性，所述化合物例如动物或植物脂肪(其理想地为其氢化形式)，尤其是在室温下是固体的那些脂肪。这些脂肪理想地具有50°C或更高的熔点。优选的是具有c12、c14、c16、c18、c2(l和C22脂肪酸的三甘油酯。可单独添加这些脂肪而不添加膨胀剂(extender)或增塑剂，并且可以有利地单独添加或与甘油一酯和/或甘油二酯或磷酯(尤其是卵磷脂)一起添加。所述甘油一酯和/或甘油二酯理想地源自上文中描述的脂肪类型，即具有C12、C14、C16、C18、C2(I和C22脂肪酸的脂肪。所使用的脂肪、甘油一酯和/或甘油二酯和/或卵磷脂的总量高至总组合物重量的约5%，优选地为约0. 5%至约2. O %的范围之内。
卵磷脂或其他表面活性剂可用于本发明。如果存在的话，所述表面活性剂可以按重量约O. 25%至约2. 00%的量包含在原料(feedstock)中。其他表面活性剂包括但不限于鲸腊醇、月桂基硫酸钠、可购自ICI Americas, Inc.的Spans 和Tweens 。还可使用乙氧基化油，包括乙氧基化的蓖麻油(例如可购自BASF的Cremophor el) ο Tweens 或表面活性剂的组合可用于实现期望的亲水-亲脂平衡(hydrophilic-lipophilic balance,“HLB”)。然而，本发明不必须使用表面活性剂，并且本发明的膜或成膜组合物可以基本没有表面活性剂，但仍然提供本发明的理想的均匀性特征。另一些组分包括黏合剂，其有助于使所述膜易于形成以及膜的整体品质。黏合剂的非限制性实例包括淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯嗓唑烷酮和聚乙烯醇。消泡剂和/或去泡剂组分也可用于本发明的膜。这些组分有助于从成膜组合物中除去可使膜不均匀的空气(例如，所夹带的空气)。二甲基硅油和含有硅酮的化合物(例如，二氧化硅酮)是可用的消泡剂和/或去泡剂。矫味剂可用作去泡剂，如美国专利公开No. 2008/0075825中描述的那样，其全部内容通过引用全文并入本文。然而，本发明不限于 此，并且可合适地使用其他消泡和/或去泡剂。可使用缓冲剂或pH调节剂，例如碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸和富马酸。还可向所述膜中添加抗氧化剂和防腐剂。抗氧化剂和防腐剂的实例包括但不限于对羟基苯甲酸酯(paraben)(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、抗坏血酸、山梨酸钠、西曲溴铵(cetrimide)、苯扎氣按(benzalkonium chlorise)、西批氣按、节索氣按(benzaethoniumchloride)、硝酸苯萊(phenylmercuric nitrate)、苯甲醇(benzyl alcohOl)、苯乙醇、bronabol、氯丁醇、氯己定、丁轻茴醚(butylated hydroxyanisole)、丁轻甲苯(butylatedhydroxy to Iuene)、叔丁基氢醌和4_轻甲基-2,6, -二-叔丁基酹。颜料添加剂(color additive)可用于制备膜。所述颜料添加剂包括食物、药品和化妆品颜料(food, drug and cosmetic colors, FD&C)、药品和化妆品颜料(drug andcosmetic colors,D&C)或者外用药和化妆品颜料(external drug and cosmetic colors,Ext.D&C)。这些颜料是染料，其对应的色淀(lake)以及某些天然或衍生的着色剂。色淀是吸收在氢氧化铝上的染料。着色剂的另一些实例包括已知的偶氮染料、有机或无机色素或者天然来源的着色剂。无机色素(例如，铁的氧化物或钛的氧化物)是优选的，以约所有组分重量的约0. 001至约10% (优选约0. 5至约3% )的浓度添加这些氧化物。香料(flavor)可选自天然或合成的矫味液体。此类试剂的示例性清单包括源自植物、叶、花、果实、莖及其组合的提取物或挥发油、合成香料油、矫味香料(flavoringaromatic)、油、液体、油性树脂。实例的非限制性代表清单包括薄荷油、可可和柑橘(例如，柠檬、橘子、葡萄、酸橙和葡萄柚)油和水果香精(包括苹果、梨、桃子、葡萄、草莓、覆盆子(raspberry)、楼桃、李子(plum)、菠萝、杏或其他水果香料)。其他可用的矫味剂包括醒和酯，例如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛(即，α柠檬醛)(柠檬、酸橙)、橙花醛(即，柠檬醛)(柠檬，酸橙)、癸醛(橘子，柠檬)、醛C-8 (柑橘类水果)、醛C-9 (柑橘类水果)、醛C_12(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃，杏仁)、2，6-二甲基辛醇(绿色水果)和2-十二烯醒(柑橘、橘子(mandarin))及其组合等。甜味剂可选自以下非限制性的清单葡萄糖(玉米糖衆)、右旋糖(dextrose)、转化糖、果糖及其组合；糖精及其多种盐，例如钠盐；二肽甜味剂，例如阿斯帕坦(aspartame) ; 二氢查耳酮化合物，甘草甜素；甜叶菊(Stevia Rebaudiana)(蛇菊苷(Stevioside));鹿糖的氯衍生物,例如三氯半乳鹿糖(sucralose);糖醇(例如，山梨糖醇、甘露醇、木糖醇和赤藓糖醇)。还考虑氢化淀粉水解物以及合成的甜味剂3，6_ 二氢-6-甲基-1-1-1, 2, 3_氧杂喔嚷_4_丽-2, 2_ 二氧化物(尤其是钟盐)(安赛蜜(acesulfame-K))、氨化甘草甜素和甘草酸单铵及其钠盐和钙盐，以及天然强甜味剂。还可使用其他甜味剂。本发明还提供使用所述崩解膜剂型的方法。在一些优选的实施方案中，将所述崩解膜剂型置于对象的口腔中(例如，舌上)，并且使其完全崩解。可向饱食或禁食状态的对象施用所述崩解膜剂型。还可以施用或不施用水地施用所述崩解膜剂型。在一些实施方案中，可在单剂量施用中一次施用超过一个崩解膜剂型。当一次施用超过一个崩解膜剂型时，优选所述对象将所述崩解膜剂型置于口腔中，并在使用下一个剂型之前使所述剂型完全崩解。 可向任何对象(成人或小儿(pediatric))施用所述包含昂丹司琼的崩解膜剂型，用于任何从施用昂丹司琼中获益的应用。例如，本发明的崩解膜剂型可用于治疗、预防与5-HT3受体相关并且可从对5-HT3受体的拮抗中获益的任何症状或病症，或降低其严重程度或发生(occurrence)。例如，本发明的崩解膜剂型可适于预防、治疗恶心和/或呕吐或降低其发生。恶心和/或呕吐可与致呕(emetogenic)的化学治疗相关。“致呕的”化学治疗是施用之后导致恶心和/或呕吐之症状的化学治疗。在一些优选的实施方案中，所述致呕的化学治疗是高度致呕的癌症化学治疗或中度致呕的癌症化学治疗。本文中使用的“高度致呕的癌症化学治疗”包括其中超过90%的患者经历某种程度之恶心和/或呕吐的化学治疗。高度致呕的癌症化学治疗的实例包括但不限于包括施用剂量> 50mg/m2顺钼的化学治疗。在崩解膜剂型用于预防与高度致呕的癌症化学治疗相关之恶心和/或呕吐的一些实施方案中，成人的典型经口剂量是24mg昂丹司琼，依次作为三个崩解膜剂型(各自包含8mg昂丹司琼)而给予。在一些优选的实施方案中，在单日的高度致呕的癌症化学治疗开始之前约5至约60分钟(优选约15至约45分钟，更优选约30分钟)施用所述崩解膜剂型。在一些优选的实施方案中，向接受首次和重复疗程的中度致呕的癌症化学治疗的对象施用所述崩解膜剂型。本文中使用的“中度致呕的化学治疗”包括其中约30%至约90%患者经历某种程度之恶心和/或呕吐的化学治疗。高度致呕的癌症化学治疗的实例包括但不限于与施用包含甲氨蝶呤或多柔比星的基于环磷酰胺的化学治疗相关的化学治疗。在所述崩解膜剂型用于预防与中度致呕的癌症化学治疗相关之恶心/呕吐的一些实施方案中，成人和12岁及以上儿童的典型经口剂量是包含8mg昂丹司琼的一个崩解膜剂型，每天施用两次。在一些优选的实施方案中，在致呕的化学治疗开始之前约5至约60分钟(优选约15至约45分钟，更优选约30分钟)施用包含8mg昂丹司琼的第一崩解膜剂型，施用第一剂型之后约5至15小时(优选约6至约10小时，更优选约8小时)施用随后的包含8mg昂丹司琼的崩解膜剂型。在一些优选的实施方案中，完成化学治疗之后约I至5天(优选约I至2天)每天两次(优选每约8至约16小时，优选每约10至约14小时，更优选每约12小时)施用一个包含8mg昂丹司琼的崩解膜剂型。在所述崩解膜剂型用于预防与中度致呕的癌症化学治疗相关之恶心/呕吐的一些实施方案中，约12岁以下(优选约4至11岁)儿童的典型经口剂量是包含4mg昂丹司琼的一个崩解膜剂型，每天施用三次。在一些优选的实施方案中，在致呕的化学治疗开始之前约5至约60分钟(优选约15至约45分钟,更优选约30分钟)施用包含4mg昂丹司琼的第一崩解膜剂型，施用第一崩解剂型之后(I)约2至约6小时(优选约4小时)以及(2)约6至约10小时(优选约8小时)施用随后的包含4mg昂丹司琼的崩解膜剂型。在一些优选的实施方案中，完成化学治疗之后约I至5天(优选约I至2天)每天三次(优选每约4至约12小时，优选每约6至约10小时，更优选每约8小时)施用一个包含4mg昂丹司琼的崩解膜剂型。恶心和/或呕吐还可与放射治疗相关。所述放射治疗可包括但不限于全身照射(total body irradiation)、腹部单次高剂量放射治疗(single high-dose fractionradiotherapy to the ab domen)和腹部每日分割放射治疗(daily fractionated·radiotherapy to the abdomen)。在所述崩解膜剂型用于预防与放射相关之恶心和/或呕吐的实施方案中，成人的典型经口剂量是一个包含8mg昂丹司琼的崩解膜剂型，每天施用三次。在所述崩解膜剂型用于预防与全身照射相关之恶心和/或呕吐的实施方案中，优选地在每天施用每次放射治疗之前约15分钟至约4小时(优选约30分钟至约3小时，更优选约I至约2小时)施用一个包含昂丹司琼的崩解膜剂型。在所述崩解膜剂型用于预防与腹部单次高剂量放射治疗相关之恶心和/或呕吐实施方案中，优选地在放射治疗之前约15分钟至约4小时(优选约30分钟至约3小时，更优选约I至约2小时)施用一个包含昂丹司琼的崩解膜剂型。在完成放射治疗之后约I至5天(优选约I至2天)可每约4至约12小时(优选每约6至约10小时，更优选每约8小时)施用随后的包含8mg昂丹司琼的崩解膜剂型。在所述崩解膜剂型用于预防与腹部每日分割放射治疗相关之恶心和/或呕吐的实施方案中，优选地在放射治疗之前约15分钟至约4小时(优选约30分钟至约3小时，更优选约I至约2小时)施用一个包含昂丹司琼的崩解膜剂型。对于每天给予的放射治疗，可每约4至约12小时(优选每约6至约10小时，更优选每约8小时)施用随后的包含8mg昂丹司琼的崩解膜剂型。恶心和/或呕吐还可以是手术后的恶心和/或呕吐。在一些实施方案中，施用包含昂丹司琼的崩解膜剂型可用于预防与手术期间施用麻醉相关的手术后恶心和/或呕吐。在所述崩解膜剂型用于预防手术后的恶心和/或呕吐的实施方案中，成人的典型经口剂量是二个崩解膜剂型(各自包含8mg昂丹司琼)，在诱导麻醉之前约15分钟至约2小时(优选约30分钟至约I小时，更优选约I小时)施用。


本发明涉及包含昂丹司琼的可经口施用的崩解膜剂型以及经口施用所述膜剂型的方法。