一种改性明胶胶囊的制作方法[0002]明胶的主要组成为氨基酸组成相同而分子量分布很宽的多肽分子混合物。明胶分子结构上有大量的羟基，另外还有许多羧基和氨基，这使得明胶具有极强的亲水性。因其具有良好的生物兼容性和生物降解性，广泛用于制作胶囊壳。[0003]因为明胶极强的亲水性，水分对明胶胶囊的质量影响非常大。含水量过低导致胶囊壳发脆易裂、水分过高导致胶囊壳发粘软化；明胶胶囊含水量除受生产工艺影响之外，其对环境也较为敏感，在高温干燥条件下易失去自身水分，在高湿条件下易吸收水分，均可能导致囊壳水分发生变化；明胶胶囊壳还会因装填药物的吸湿性转移水分，一方面降低胶囊囊壳的含水量，另一方面影响内容药物的特性，比如导致药物结块、氧化、水解甚至霉变等问题。此外，明胶本身就是蛋白质，含水量也会引起明胶胶囊壳霉变。因此，控制胶囊壳中的水含量对胶囊壳质量非常重要。[0004]正是由于明胶侧链上的氨基、羧基以及羟基使其具有很高的化学活性，可以通过各种化学反应或其他多种方法对明胶进行改性，得到许多既有新的特性，又保留明胶优异性能的新型材料。[0005]冷延国等(明胶截止丙烯酰胺的微胶囊化研究[J]，明胶科学与技术，2000, 20(2): 63-68)利用丙烯酰胺改性明胶，研究表明:用接枝明胶以单凝聚法制备的微胶囊，随接枝明胶分子质量的增大，粒径分布变宽，分子质量较小的接枝明胶制备的微胶囊粒径分布更集中，更趋向于正态分布。其他天然高分子材料与明胶共混，使其生物相容性、可控降解性都得到了明显改善，如壳聚糖等。[0006]葛军(戊二醛交联前后明胶微球热转变研究[J]，影像科学与光化学，2009，27(5):334-341)将空气中250°C热处理的未交联明胶经过稀硫酸处理后，发现可得多孔内核结构，但在氮气中250°C热处理的未交联和交联明胶，都得不到多孔内核结构。[0007]姚芳莲(京尼平对壳聚糖及明胶的交联反应[J]，天津大学学报，2007,40(12):1485-1489)等以天然化合物京尼平为交联剂，研究了其对明胶的交联反应机理，将交联反应分为2类，即快反应杂环胺化反应及慢反应酰胺化反应。所得交联体系的力学性能及吸水溶胀性能均与京尼平的用量有关，可以通过京尼平用量的调节而在一定范围内调控明胶的理化性能。[0008]CN 102977594A公开一种Y -聚谷氨酸/明胶纳米胶囊及其制备方法。所述的Y-聚谷氨酸/明胶纳米胶囊，即将原料Y —聚谷氨酸和明胶按质量比计算，利用聚电解质自组装原理进行制得，得到粒度均一，粒径大小为纳米级的Y —聚谷氨酸/明胶纳米胶囊。
[0009] 上述现有技术存在着作为改性明胶胶囊，其质量受含水量影响依旧较大的问题，导致胶囊囊壳质量不能稳定的缺陷，为解决这一问题，目前的主要手段是通过控制明胶胶囊的存储环境，主要通过控制温度和湿度，并密闭保存，从而尽量减缓明胶胶囊变性的速度，但未能从根本上解决问题。因此，迫切需要发现一种新的改性明胶用于制备胶囊。


[0010]为解决现有技术的不足，本发明提供了一种新的改性明胶胶囊，该改性明胶胶囊是对常用的胶囊囊材明胶进行改性，我们尝试多种材料对明胶进行改性，最终发现在明胶中各种多肽链的末端接入谷氨酸分子，可以形成明胶-谷氨酸交联复合物，并且在该复合物基础上添加适量其他辅料，从而提供了一种新型的改性明胶胶囊。
[0011]经过试验证明，本发明所述的明胶-谷氨酸交联复合物作为改性明胶，其效果比明胶黏度更强，制备胶囊更加容易；制成的胶囊保质期更长；胶囊壳韧性优良，不易破碎。
[0012]因此，本发明提供的一种改性明胶胶囊，其组分和含量(按质量百分比计)为: (A)改性明胶:明胶-谷氨酸交联复合物，70-90%；
(B)其它辅料10-30%。
[0013]其中，改性明胶胶囊组分(A)明胶-谷氨酸交联复合物制备方法为:a.取明胶I份加入适量水中，60°C加热使完全溶解，过滤制得10%明胶水溶液待用；取谷氨酸10份加入适量1%盐酸水溶液，40°C加热10分钟制得30%溶液待用；b.取a所述明胶水溶液100mL加入质量分数为5%碳化二亚胺水溶液10ml，搅拌反应5分钟混合均匀，再分次加入a所述谷氨酸盐酸溶液100ml，每次加入量为10ml，加入后搅拌10分钟，再次加入。谷氨酸盐酸溶液全部加入完成后，再搅拌反应30分钟，将得到的溶液浇铸在塑料容器中，液层厚度为1-2厘米，放入真空干燥箱50°C干燥48小时既得明胶-谷氨酸交联复合物粗品。C.取步骤b所得的明胶-谷氨酸交联复合物，粉碎后，加入0.1%的盐酸温度为1-4°C的冷水溶液100ml，搅拌2分钟后过滤，再用温度为1_4°C的冷水溶液100ml，搅拌2分钟后过滤，干燥即得明胶-谷氨酸交联复合物成品。
[0014]在制备明胶-谷氨酸交联复合物过程中，明胶中各种多肽末端含有的大量羧基和氨基，首先加入碳化二亚胺，促使明胶中各种多肽首先发生自交联反应，进行第一步改性，其后，逐次加入谷氨酸，在碳化二亚胺存在条件下，谷氨酸中的氨基和羧基进一步与明胶中的氨基和羧基交联反应，在明胶中各种多肽链的末端接入谷氨酸分子，形成明胶-谷氨酸交联复合物。在制得的明胶-谷氨酸交联复合物后，意外地发现，分次加入谷氨酸，不仅避免了谷氨酸分子的自交联，同时在明胶分子末端形成了聚谷氨酸结构，制得的复合物黏性较明胶增加。
[0015]进一步，组分(A)明胶-谷氨酸交联复合物的吸水度不超过300%。
[0016]进一步，组分(B )包括柔化剂、遮光剂、着色剂。
[0017]所述的柔化剂为:甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、丙二醇、硬脂酸的一种或多种的混合物；
所述的遮光剂为二氧化钛；
所述的着色剂为胭脂红、新红、苋菜红、诱惑红、赤藓红、偶氮玉红、柠檬黄、日落黄、核黄素、斑蝥黄、胡萝卜素、叶绿素、酸性亮绿BS、亮蓝、专利蓝V、花青素、可可壳色素、氧化铁、焦糖色、炭黑、亮黑其中的一种或多种的混合物；
将明胶-谷氨酸交联复合物和其他辅料按一般的胶囊生产工艺，可用于软、硬胶囊壳的制备。制成软、硬胶囊壳可用于医药、食品和保健品胶囊制剂中。
[0018]本发明的创新处与进步之处在于:
①使用明胶-谷氨酸交联复合物作为胶囊的基本材料，该复合物具有良好的可加工性，黏度较明胶更强，在制备胶囊时更易挂胶，成品率提高。
[0019]②明胶-谷氨酸交联复合物同时具备较低的吸水性，避免了胶囊含水量过高发粘软化，末端形成的聚谷氨酸有较好的保水性能，使胶囊含水量维持在一定范围内，避免了胶囊含水量过低发脆易裂。
[0020]③明胶中的多肽链就是氨基酸分子脱水形成，明胶中的氨基酸片段就有谷氨酸，在明胶中引入谷氨酸分子，仅是强化了谷氨酸的作用，而实质上未对明胶中的各种多肽有重大改变。

[0021]以下通过数个具体实施实例来进一步说明本发明方案，需要注意的是，这些实例仅为帮助理解本发明之用，非任何形式的对本发明的进一步限制。
[0022]实施例1:明胶-谷氨酸交联复合物的制备
a.取明胶Ikg加入适量水中，60°C加热使完全溶解，过滤制得10%明胶水溶液待用；取谷氨酸IOkg加入适量1%盐酸水溶液，40°C加热10分钟制得30%溶液待用；
b.取a所述明胶水溶液100mL加入质量分数为5%碳化二亚胺水溶液10ml，搅拌反应5分钟混合均匀，再分次加入a所述谷氨酸盐酸溶液100mL，每次加入量为IOml，加入后搅拌10分钟，再次加入。谷氨酸盐酸溶液全部加入完成后，再搅拌反应30分钟，将得到的溶液浇铸在塑料容器中，液层厚度为1-2厘米，放入真空干燥箱50°C干燥48小时既得明胶-谷氨酸交联复合物粗品；
C.取步骤b所得的明胶-谷氨酸交联复合物，粉碎后，加入0.1%的盐酸温度为l-4°c的冷水溶液100ml，搅拌2分钟后过滤，再用温度为1-4°C的冷水溶液100ml，搅拌2分钟后过滤，干燥即得明胶-谷氨酸交联复合物成品。
[0023]取实施例1所得明胶-谷氨酸交联复合物，使用如下方法检测吸水度:
①取明胶-谷氨酸交联复合物样品10g，置于培养皿中，于70°C烘箱中烘干至恒重，称重并记录干重；
②向盛装样品的培养皿中加入适量水，水量以没过样品上端为宜，于室温(20-25°C)放置lOmin，之后倾去未被吸收的水分，称重并记录；
③重复步骤②多次，直至重量不再增加，此时的重量为明胶-谷氨酸交联复合物吸水饱和之后的重量；
④吸水度计算法:吸水度=(吸水饱和之后的重量-干重)/干重；
根据公式和称量结果，计算得到本实施例制得的明胶-谷氨酸交联复合物吸水量为150% ο
[0024]对明胶-谷氨酸交联复合物中聚谷氨酸进行定性检测，方法如下:
取实施例1制得的明胶-谷氨酸交联复合物样品、实施例1所用明胶原料样品、Y-聚谷氨酸各IOg加入适量水配成2%溶液，分别加入NaOH溶液水解5min，之后加适量盐酸调节PH至中性。在GF254硅胶薄层层析板上点样，以正丁醇:乙酸:水=3:1:1混合溶液为展开剂，茚三酮为显色剂。经展开后可以观察到，实施例1所得到的明胶-谷氨酸交联复合物样品展开斑点出现了明胶原料样品展开斑点中没有出现的斑点，而这些斑点的Rf值与Y -聚谷氨酸样品点展开得到的斑点接近，说明实施例1所得的明胶-谷氨酸交联复合物中存在聚谷氨酸结构。
[0025]取实施例1制成的明胶-谷氨酸交联复合物、柔化剂、着色剂、遮光剂和水适量，采用沾胶法制备空心硬胶囊。
[0026]实施例2:
取实施例1制成的明胶-谷氨酸交联复合物78份，甘油12份，加水适量，采用沾胶法制备空心硬胶囊。
[0027]实施例3:
取实施例1制成的明胶-谷氨酸交联复合物85份，甘油6份，加水适量，采用沾胶法制备空心硬胶囊。
[0028]实施例4:
取实施例1制成的明胶-谷氨酸交联复合物82份，柠檬酸三乙酯10份，胭脂红0.1份，加水适量，采用沾胶法制备空心硬胶囊。
[0029]实施例5:
取实施例1制成的明胶-谷氨酸交联复合物82份，柠檬酸三乙酯10份，二氧化钛1.5份，加水适量，采用沾胶法制备空心硬胶囊。
[0030]对比实施例1:
市售某厂家明胶空心胶囊。
[0031]对比实施例2:
市售某厂家羟丙甲纤维素空心胶囊。
[0032]实施例6:
参考中国药典2010年版附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则影响因素试验要求，分别取实施例2-5和对比实施例1-2样品在高温(40°C)、高湿(相对湿度75%±5%)、强光照射试验(光照强度4500 1X±500 IX)条件下，放置10天，并于O天，5天，10天取出部分样品，考察各样品的外观、干燥失重和脆碎度。
[0033]性状:取本品10粒，观察样品外观，并用手指轻压胶囊，观察是否发黏或变脆。没有发黏和变脆为正常，若发黏或变脆程度较大，不进行脆碎度检查。
[0034]干燥失重:取本品lg，在130°C干燥90分钟，按《中国药典》2010年版附录VDI L测定。
[0035]脆碎度:取本品50粒，置表面皿中，放入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置250C ±1°C恒温24小时，取出，立即分别逐粒放入直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管(内径为24mm,长为200mm)内，将圆柱形破码(材质为聚四氟乙烯,直径为22mm,重20g±0.1g)从玻璃管口处自由落下，视胶囊是否破裂。如有破裂，不得超过5粒。
[0036] 按以上方法对实施例和对比实施例样品进行检测，结果见表1。结果表明，按本发明提供的改性明胶空心胶囊，在高温、高湿和光照条件下仍具有较好的性能。
[0037]表1.影响因素试验考察结果