负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法和应用制作方法_吴德成专利（生物降解,负载,聚合物）-早鸽网

一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法和应用制作方法

专利名称

一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法和应用制作方法
发明者

吴德成, 黄达, 杨飞
公开日

2014年8月6日
申请日期

2014年5月13日
优先权日

2014年5月13日
申请人

中国科学院化学研究所
文档编号

A61K47/48GK103965455SQ201410200254
关键字

生物降解负载聚合物药物
权利要求

1.一种负载药物的可生物降解聚合物，其具有下述式I或式II所示的结构 2.根据权利要求1所述的负载药物的可生物降解聚合物，其特征在于所述脂肪族聚内酯选自下述任意一种聚乳酸、聚己内酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(丙交酯-乙交酯)_聚乙二醇嵌段共聚物、聚(丙交酯-己内酯)_聚乙二醇嵌段共聚物、聚(乙交酯-己内酯)_聚乙二醇嵌段共聚物；所述脂肪族聚内酯的分子量为2，OOO~400，000 ;其中，含聚乙二醇醚嵌段的脂肪族聚内酯中聚乙二醇醚嵌段的分子量为200~20，000 ；所述脂肪族聚内酯为线型聚合物、3~24臂的星型聚合物或超支化聚合物3.根据权利要求1或2所述的负载药物的可生物降解聚合物，其特征在于所述含有伯胺基的药物分子选自下述任意一种异烟肼、吡嗪酰胺、四环素、盐酸阿霉素、甲氨蝶呤、头孢克厢和头孢克洛；所述含有羟基的药物分子选自下述任意一种利福平、乙胺丁醇、紫杉醇、多西紫杉醇、盐酸阿霉素、喜树碱、顺钼、雷帕霉素、他克莫司、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和红霉素4.制备权利要求1-3中任一项所述式I所示的负载药物的可生物降解聚合物的方法，包括下述步骤 (1)在催化剂存在的条件下，使所述脂肪族聚内酯与有机小分子进行酯化反应，得到端基为醒基的脂肪族聚内酷；其中，所述有机小分子的结构式为HOOC-X-CHO，所述X为碳原子数为I~8的亚烷基或亚苯基； (2)将所述端基为醛基的脂肪族聚内酯与所述含有伯胺基的药物分子进行醛胺缩合反应，得到式I所示的负载药物的可生物降解聚合物5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述有机小分子为对羧基苯甲醛；所述步骤(1)中，所述脂肪族聚内酯与有机小分子的摩尔比为12-1200，优选为14-184 ；所述步骤(1)中，所述催化剂选自下述至少一种对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、4- 二甲氨基吡啶、1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N，N’ - 二环己基碳二亚胺；所述步骤⑴中，所述有机小分子与催化剂的摩尔比为10.05~12 ; 所述步骤(1)中，所述酯化反应的反应温度为室温，反应时间为2~120h ；所述步骤(2)中，所述端基为醛基的脂肪族聚内酯与所述含有伯胺基的药物分子的摩尔比为 12-1200，优选为 14-184 ; 所述步骤(2)中，所述醛胺缩合反应可在室温或加热条件下进行，所述加热的温度为40~100；所述步骤(2)中，所述醒胺缩合反应的反应时间为2~120h6.制备权利要求1-3中任一项所述式II所示的负载药物的可生物降解聚合物的方法，包括下述步骤 (a)在催化剂存在的条件下，使所述脂肪族聚内酯与二元酸酐进行酯化反应，得到端基为羧基的脂肪族聚内酯；其中，所述二元酸酐的结构式为 7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(a)中，所述二元酸酐为丁二酸酐；步骤(a)中，所述脂肪族聚内酯与二元酸酐的摩尔比为12-1200，优选为116-196 ；步骤(a)中，所述酯化反应的反应温度为室温，反应时间为2~120h ；步骤(b)中，所述羟基烷基乙烯醚为羟乙基乙烯醚；步骤(b)中，所述端基为羧基的脂肪族聚内酯与羟基烷基乙烯醚的摩尔比为12-1200，优选为 116-196 ；步骤(b)中，所述酯化反应的反应温度为室温，反应时间为2~120h ；步骤(c)中，所述端基为乙烯醚的脂肪族聚内酯与含有羟基的药物分子的摩尔比为12-1200，优选为 116-196 ；步骤(c)中，所述反应的反应温度为室温，反应时间为0.5~120h ；步骤(a)、步骤(b)和步骤(c)中，所用的催化剂均独立地选自下述至少一种N，N’_二环己基碳二亚胺、对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；步骤(a)中，所述二元酸酐与催化剂的摩尔比为10.1~12 ; 步骤(b)中，所述羟基烷基乙烯醚与催化剂的摩尔比为10.1~12 ; 步骤(c)中，所述含有羟基的药物分子与催化剂的摩尔比为10.1~128.权利要求1-3中任一项所述式I或式II所示的负载药物的可生物降解聚合物在制备下述产品中的应用1)药物缓释材料；2)组织工程支架；3)医用海绵；4)医用内置物；5)医用内置物的表面涂层9.以权利要求1-3中任一项所述式I或式II所示的负载药物的可生物降解聚合物为原料制备得到的产品10.根据权利要求9中所述的产品，其特征在于所述产品包括1)药物缓释材料；2)组织工程支架；3)医用海绵；4)医用内置物；5)医用内置物的表面涂层
技术领域

[0001]本发明属于医药领域，具体涉及一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法和应用
专利摘要

本发明提供一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法与应用，具有下述式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构。式Ⅰ中，表示脂肪族聚内酯去除末端羟基后剩余的基团，X为碳原子数为1～8的亚烷基或亚苯基，表示含有伯胺基的药物分子去除胺基后剩余的基团；式Ⅱ中，表示脂肪族聚内酯去除末端羟基后剩余的基团，m、n均为大于等于1的整数，表示含有羟基的药物分子去除羟基后剩余的基团。本发明中，药物通过化学键合负载，且药物分子和脂肪族聚内酯通过在酸性条件下会发生降解的亚胺或双缩酮连接，这种载药方式使得所负载的药物会在所处微环境为酸性时被释放出来，且所释放的药物分子与化合前的药物分子完全相同，故可用于制备药物缓释材料、组织工程支架等。
发明内容
专利说明

一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法和应用

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说明书
法律状态

一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法和应用的制作方法[0002]可生物降解聚合物是一类具有在生理条件下可以自行降解、崩溃或代谢，从而可以被生命体吸收或排出体外特点的聚合物。由于其优良的生物相容性，可生物降解聚合物被广泛的用于制备生物医用材料。[0003]在使用药物进行疾病治疗时，为获得理想的药效，减小毒副作用，所用药物需要在体内有适当的浓度和作用时间。药物浓度过高，会对身体健康产生不利影响；药物浓度过低则不能发挥作用。药物的有效浓度往往需要在体内维持相当一个时期，才能保证疗效。特别是对于某些慢性疾病，减少服药次数，长时间维持有效药物浓度更为重要。近年来在生物医用高分子领域的研究中，长效药物缓释材料是最热门的研究课题之一。药物缓释的目标就是对药物的释放剂量进行有效控制，达到在一个较长的时间内维持有效的药物浓度，降低毒副作用，减少抗药性，提高药效。长效药物缓释材料还可以减少服药次数，减轻患者的痛苦，节省人力、物力和财力。药物缓释的方法有许多种，其中采用高分子缓释制剂是最主要的途径。目前将药物分子负载到聚合物上制备高分子缓释制剂的方法主要有两种，一种是物理包埋法，即通过亲疏水作用、氢键作用力等物理作用力将药物分子包埋到聚合物或聚合物组装体内部，这种负载药物的方式由于物理作用力往往较弱而存在初期易突释、整体释放时间不长等缺点，达不到长效缓释的效果；另一种方法是化学键合法，即通过化学反应将药物分子键合到聚合物上，这种载药方式不仅可以解决药物突释的问题，还具有载药量可精确控制、药物释放行为易于控制、药物释放周期长等优点。[0004]亚胺和双缩酮是两种在中性及碱性条件下稳定而在弱酸性条件下会发生解离的结构，因此常用于制备具有PH响应性的聚合物材料。在人体的器官、组织和细胞中，pH差异是广泛存在的。例如，胃肠道的PH环境从胃部酸环境(pH值I~3)，到十二指肠(pH值4~5)，到中性的回肠(pH值6.6~7.5)。人体正常的血液的pH值为7.35~7.45，但由于血液供应不足和乳酸的滞留，人类肿瘤细胞和血栓微环境呈现出弱酸性。细胞内外的pH环境也有显著的差异,如内涵体的pH值在6.0，肿瘤细胞内低于5.4，溶酶体的pH更低(pH值4.0~5.0)。一些常用的生物医用材料如聚酯类材料也会在降解的时候使所处的微环境呈弱酸性，因而含有亚胺和双缩酮结构的聚合物材料在人体的器官、组织和细胞中都具有良好的应用前景。
[0005]本发明的目的是提供一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法。[0006]本发明所提供的负载药物的可生物降解聚合物具有下述式I或式II所示的结构:

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