专利名称：琥珀酸亚铁缓释制剂及其制备方法 铁为人体不可缺少的元素，是构成人体血红蛋白、肌红蛋白及多种组织酶的重要成份，人体因缺铁而引起的缺铁性贫血和其他缺铁性疾患是世界范围的常见病，尤以婴幼儿发病率最高，发达国家约为24％，发展中国家约为30～90％，我国7岁以下儿童高达25～65％，缺铁性贫血成为影响青少年发育和人民体质的重要问题之一。口服铁剂用于预防或治疗各种原因引起的缺铁，例如因儿童或婴儿期需铁量增加而食物中供应量不足，或铁吸收障碍者，或妊娠中后期的孕妇以及慢性失血患者等。当人体缺铁时，除血红蛋白合成减少、携氧能力降低外，还出现与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状如生长迟缓、行动异常、体力不足、粘膜组织变化以及皮肤、指甲病变等。当补充铁剂后，上述症状均能逐渐得以纠正。铁剂的亚铁离子形式主要在十二指肠及空肠近端吸收，且吸收量与体内贮存量有关。随着体内贮存量的缺乏，铁吸收量可成比例增加。有机铁和高铁不易被人体吸收，口服补铁药物，一般为无机的或小分子有机亚铁盐(单盐或复合物)，如硫酸亚铁、富马酸亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸铁、琥珀酸亚铁等。由于亚铁离子对胃肠道的刺激作用，口服补铁剂服后经常有轻度恶心、胃部和腹部疼痛、轻度腹泻或便秘等不良反应。琥珀酸亚铁曾载于1973年版英国药典。琥珀酸亚铁是上述补铁药中对消化道刺激相对较小，生物利用度相对较高的药物。国内琥珀酸亚铁片于1993年5月20日被国家批准生产，商品名为“速力菲”。琥珀酸亚铁片(速力菲)上市11年来的临床使用结果证实，它确实是一个吸收好、疗效高、见效快、副作用较小的补铁药物。但是随着产品的推广，服用人数的增加，药物不良反应的问题还是渐渐显露，据不完全统计，琥珀酸亚铁片的胃肠道刺激性反应的发生率仍为15％。
本发明要解决的技术问题是研发琥珀酸亚铁缓释制剂，克服珀酸亚铁片的胃肠道刺激性反应。本发明包括琥珀酸亚铁缓释制剂适于工业化实施的制备方法，不但琥珀酸亚铁缓释制剂的溶出度要符合药典规定，而且工艺不宜繁复，尤其是重现性要好。为解决上述问题，本发明提供如下技术方案。一种琥珀酸亚铁缓释制剂，其特征在于组成的重量比包括琥珀酸亚铁1克，缓释骨架材料0.4～0.8克，崩解剂0～0.25克，粘合剂选自75％～85％乙醇或者20％～35％的PVP乙醇液。所述缓释骨架材料选自粘度为3000cps以上的羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素。
本发明琥珀酸亚铁缓释制剂较好的重量组成包括琥珀酸亚铁1克，粘度为3000cps～15000cps的羟丙甲纤维素0.55～0.75克，崩解剂0.1～0.25克；粘合剂选自78％～82％乙醇或者24％～30％的PVP乙醇液；润滑剂0.03～0.05克。
其更为优选的重量组成包括琥珀酸亚铁1克，粘度为3000～5600cps的羟丙甲纤维素0.625克，崩解剂0.15～0.20克，崩解剂选自羟丙基纤维素；粘合剂选自80％乙醇或者28％～30％的PVP乙醇液；润滑剂0.04～0.047克，润滑剂选自硬脂酸镁。
本发明琥珀酸亚铁缓释制剂，其中粘合剂为75％～85％乙醇时，粘合剂用量为1克缓释骨架材料用1.4～1.6克的75％～85％乙醇；粘合剂为20％～35％的PVP乙醇液时，其用量为1克缓释骨架材料用1.2～1.4毫升PVP乙醇液。优选方案中，粘合剂为75％～85％乙醇时，粘合剂用量为1克缓释骨架材料用1.5～1.54克的75％～85％乙醇；粘合剂为20％～35％的PVP乙醇液时，其用量为1克缓释骨架材料用1.29～1.35毫升PVP乙醇液。
本发明琥珀酸亚铁缓释制剂，其中可加入乳糖和/或淀粉，但是乳糖和/或淀粉的用量一般不得大于崩解剂的重量。
本发明琥珀酸亚铁缓释制剂的制备方法为按配比称取琥珀酸亚铁、缓释骨架材料和崩解剂混合后，加入粘合剂，常法制粒，50℃～65℃干燥；加入润滑剂，压片或装胶囊。
较好的制备方法为按配比称取琥珀酸亚铁、粘度为3000cps以上的羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素、崩解剂，可加入乳糖和/或淀粉，混合均匀后，一次性加入粘合剂，常法制粒；粘合剂选用75％～85％乙醇时，粘合剂用量为1克缓释骨架材料用1.4～1.6克的75％～85％乙醇，粘合剂选用20％～35％的PVP乙醇液时，其用量为1克缓释骨架材料用1.2～1.4毫升PVP乙醇液；20％～35％的PVP乙醇液是用95％乙醇液配制，每100毫升95％乙醇液中含20～35克的PVP。
本发明琥珀酸亚铁缓释制剂优选的制备方为按配比称取琥珀酸亚铁、粘度为3000cps以上的羟丙甲纤维素、崩解剂，分别过80目筛，混合均匀后一次性加入粘合剂，常法制粒；粘合剂选用78％～82％乙醇时，粘合剂用量为1克缓释骨架材料用1.5～1..54克的78％～82％乙醇，粘合剂选用24％～30％的PVP乙醇液时，其用量为1克缓释骨架材料用1.29～1.35毫升PVP乙醇液；55～60℃干燥；加入润滑剂，压片，用欧巴代包衣。
本领域常规以释放度评价处方优劣。释放度测定条件为转篮法(中国药典附录XD)，每片的释放量1小时不得多于标示量的30％，3小时为40～60％，6小时不得少于75％。
本发明琥珀酸亚铁缓释制剂，克服珀酸亚铁片的胃肠道刺激性反应。本发明琥珀酸亚铁缓释制剂制备方法，不但制备的琥珀酸亚铁缓释制剂的释放度符合药典规定，而且工艺不繁复，尤其是重现性好，适于工业化实施。
虽然常规可用于制备缓释制剂的辅料较多，但是，琥珀酸亚铁理化性质较特殊。例如，琥珀酸亚铁在稀盐酸中溶解，在水和乙醇中几乎不溶。本发明试验数据表明琥珀酸亚铁缓释制剂中，羟丙甲纤维素(简称HPMC，全文同)的用量较常规要大，主药琥珀酸亚铁与羟丙甲纤维素的重量份比为1∶0.4～0.8，优选0.55～0.75，更优选0.625。羟丙甲纤维素用量不够，是导致药物的释放过快而不合格的主要因素(参见下表)。羟丙甲纤维素无pH依赖性，不与药物发生禁忌反应，在与溶出介质接触后，在片子表面产生牢固的凝胶层，由凝胶层控制着药物的释放，且保护片芯深处不受溶媒的影响而发生崩解。随着时间的推移，外层凝胶层不断溶解，内部再形成胶层，再溶解直至片芯完全溶解在溶出介质中。本发明中所用羟丙甲纤维素的粘度为3000cps以上，优选3000-12000cps，更优选3000-5600cps。
HPMC对琥珀酸亚铁缓释制剂释放度的影响表

表中数据显示5号处方为适宜处方，其1小时、3小时、6小时的释放度分别为26.78％、51.05％、81.54％，2号处方最差，释放太快。本实验表明影响释度的关键因素是HPMC的用量。
本发明较优选的配方中，含有羟丙纤维素作为崩解剂。目前国内市售羟丙基纤维素(L)，属低取代羟丙基纤维素。羟丙纤维素在冷水中的膨胀度大，使片剂在压制过程中具有粘性，易成型，硬度好，长期保存溶出度不受影响，可以调节药物释放速度。主药琥珀酸亚铁与羟丙纤维素的重量份比1∶0～0.25；优选为1∶0.1～0.25，最优选为1∶0.15～0.20。
本技术领域常用的淀粉、乳糖对琥珀酸亚铁的缓释无明显作用。在主药琥珀酸亚铁与羟丙甲纤维素的重量份比不变的情况下，如果在本发明缓释制剂中加入少量的淀粉、乳糖，对缓释效果无明显影响，如果淀粉和/或乳糖量大于羟丙纤维素的用量，将明显对释放度产生不利影响。
例如

处方1释放度不合格，分别是30.3％、59.7％、86.4％。处方2释放度虽合格，但1小时释放度太接近边缘，分别为29.1％、57.4％、85％。处方3较好，分别为26.9％、53.6％、81.5％。上述3个处方，HPMC(E4M)的用量都是125g，而羟丙基纤维素逐渐增加，同时乳糖逐渐减少，从而使释放度越符合要求。
再如

上述3个处方的释放度均不合格，其1小时、3小时、6小时的释放度。处方1是31.5％、60.6％和88％。处方2是31.6％、65.7％和94.6％。处方3是28.8％、61.4％和87.6％。
本发明选择一定浓度的乙醇作为粘合剂，适宜浓度为75％～85％乙醇，也可选择20％～35％的PVP作粘合剂，烘干温度均为60℃左右，防止高湿、高温对主药的影响。
硬脂酸镁为常规制粒或压片的润滑剂，其用量亦为常规。欧巴代是市售包衣液，按常规用量使用。
本发明琥珀酸亚铁缓释片，因能持久、缓慢地释放，明显减轻了对胃肠道的刺激，使不良反应显著降低，同时，因释放缓慢而使治疗浓度维持时间长，使人体更有效地吸收，从而疗效更佳。

本发明所用原料与制剂辅料均为市购，且符合药典标准。聚乙烯吡咯烷酮(简称PVP)(K30、K29、K32)。
下述实施例的释放度测定条件为转篮法(中国药典2000年版附录XD)，每片的释放量1小时不得多于标示量的30％，3小时为40～60％，6小时不得少于75％。
实施例1称取琥珀酸亚铁200g，羟丙甲纤维素(E4M)160g，硬脂酸镁8.0g。
制备将琥珀酸亚铁、羟丙甲纤维素分别过80目筛，并充分混合均匀，一次性加入75％乙醇。75％乙醇用量按1克羟丙甲纤维素用1.4克75％乙醇计。制成软材，18目筛制粒，60℃烘干；整粒时加入硬脂酸镁，混合均匀；压片、加欧巴代包衣，得1000片。每片含琥珀酸亚铁200mg。符合中国药典2000年版附录XD中对缓释制剂释放度的规定。
服用剂量与方法饭后口服，成人治疗量0.2～0.4g，每日一次。预防量隔日0.2g(1片/2日)，妊娠妇女0.2g/日(1片/日)，或遵医嘱。
实施例2称取琥珀酸亚铁200g，羟丙基纤维素20g，羟丙甲纤维素(K4M)150g，硬脂酸镁8g。
制备将琥珀酸亚铁、羟丙基纤维素(L)、羟丙甲纤维素分别过80目筛，并充分混合均匀，一次性加入78％乙醇适量制成软材，78％乙醇用量按1克羟丙甲纤维素用1.6克78％乙醇计。18目筛制粒，60℃烘干；整粒时加入硬脂酸镁，混合均匀；压片、加欧巴代包衣，得1000片。每片含琥珀酸亚铁200mg。符合中国药典2000版附录XD中对缓释制剂释放度的规定。
服用剂量与方法饭后口服，成人治疗量0.2～0.4g，每日一次。预防量隔日0.2g(1片/2日)，妊娠妇女0.2g/日(1片/日)，或遵医嘱。
实施例3
称取琥珀酸亚铁200g，乳糖25g，羟丙基纤维素30g，羟丙甲纤维素125g，硬脂酸镁9.4g。
制备将琥珀酸亚铁、乳糖、羟丙基纤维素(L)、羟丙甲纤维素分别过80目筛，并充分混合均匀，加24％PVP(95％乙醇)，PVP乙醇液用量为1克羟丙甲纤维素用1.4毫升PVP乙醇液，制成软材，18目筛制粒，55℃烘干；整粒时加入硬脂酸镁，混合均匀；压片、加欧巴代包衣，得1000片。每片含琥珀酸亚铁200mg。符合中国药典2000年版附录XD中对缓释制剂释放度的规定。
服用剂量与方法饭后口服，成人治疗量每次0.2～0.4g，每日一次。预防量隔日0.2g(1片/2日)，妊娠妇女每日0.2g(1片/日)，或遵医嘱。
实施例4称取琥珀酸亚铁200g，乙基纤维素50g，羟丙甲纤维素(K100)110g，硬脂酸镁9.4。
制备将琥珀酸亚铁、乙基纤维素、羟丙甲纤维素分别过80目筛，并充分混合均匀，加30％PVP(95％乙醇液)，PVP乙醇液用量为1克羟丙甲纤维素用1.35毫升PVP乙醇液，制成软材，18目筛制粒，55℃烘干；整粒时加入硬脂酸镁，混合均匀；压片、加欧巴代包衣，得1000片。每片含琥珀酸亚铁200mg。符合中国药典2000年版附录XD中对缓释制剂释放度的规定。
服用剂量与方法饭后口服，成人治疗量每次0.2～0.4g，每日一次。预防量隔日0.2g(1片/2日)，妊娠妇女每日0.2g(1片/日)，或遵医嘱。
实施例5称取琥珀酸亚铁200g，羟丙甲纤维素(E4M)125g，羟丙纤维素40g，硬脂酸镁8克。量取28％PVP(95％乙醇液配制)150ml。制备、服用方法同实施例1，得1000片。符合中国药典2000年版附录XD中对缓释制剂释放度的规定，其1小时、3小时、6小时的释放度分别为27.1％、54.6％、83.2％。若以20％PVP(95％乙醇溶液配制)也能使用。
实施例6称取琥珀酸亚铁200g，羟丙甲纤维素(K100)80g，羟丙纤维素(L)40g，硬脂酸镁6g。
制备将琥珀酸亚铁、羟丙甲纤维素分别过80目筛，并充分混合均匀，加35％PVP(95％乙醇液)，制成软材，PVP乙醇液用量为1克羟丙甲纤维素用1.29毫升PVP乙醇液，18目筛制粒，55℃烘干；整粒时加入硬脂酸镁，混合均匀；压片、加欧巴代包衣，得1000片。每片含琥珀酸亚铁200mg。符合中国药典2000年版附录XD中对缓释制剂释放度的规定。
实施例7称取琥珀酸亚铁200g，羟丙甲纤维素(E10M)110g，羟丙纤维素(L)50g，硬脂酸镁10g。
制备将琥珀酸亚铁、羟丙甲纤维素分别过80目筛，并充分混合均匀，加24％PVP(95％乙醇液)制成软材，PVP乙醇液用量为1克羟丙甲纤维素用1.4毫升PVP乙醇液，18目筛制粒，55℃烘干；整粒时加入硬脂酸镁，混合均匀；压片、加欧巴代包衣，得1000片。每片含琥珀酸亚铁200mg。符合中国药典2000年版附录XD中对缓释制剂释放度的规定。
实施例8称取琥珀酸亚铁200g，羟丙甲纤维素(K4M)125g，羟丙纤维素40g，硬脂酸镁8克。粘合剂82％乙醇用量按1克羟丙甲纤维素用1.5克82％乙醇计。制备、服用方法同实施例1，得1000片。符合中国药典2000年版附录XD中对缓释制剂释放度的规定。若用85％乙醇作粘合剂，其用量按1克羟丙甲纤维素用1.54克85％乙醇计。


显著改善胃肠道刺激反应的琥珀酸亚铁缓释制剂及其制备方法，每克琥珀酸亚铁用羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素0.4～0.8克，粘合剂选自75％～85％乙醇或者20％～　　35％的PVP乙醇液，释放度符合药典规定，工艺简约，重现性好，适于工业化实施。