专利名称：用于微针粘附皮肤贴剂的粘附贴剂辅助工具的制作方法作为用于经皮给药的方法，通常使用将溶液或软膏涂布于皮肤表面以及贴剂形式的经皮给药制剂。然而，目前，在增加药物的皮肤渗透性的尝试中，已经试着用小针(微针(microneedle)或微钉(micropin))来局部破坏角质层以强制输送药物至真皮层。作为用于穿刺皮肤的微针的材料，使用金属、各种树脂等。为了抑制皮肤病症，常常倾向于使用生物可降解的材料。然而，当微针的材料是生物可降解的树脂并且相对于皮肤的穿刺角度稍微偏离垂线时，微针的小针容易破碎或弯曲，导致难以适当地穿刺皮肤(专利文献I)。因此，已经开发了各种用于用微针垂直穿刺皮肤的给药器(插入工具)(专利文献2)。近来，已经开发了仅仅通过用手指按压就能实现容易且简单的皮肤穿刺的给药器(专利文件3，4)。然而，当可以通过用胶带粘附于皮肤而固定的微针贴剂被制作和实际使用时，已经证明在移去贴剂辅助工具期间，由于微针被提起或与皮肤分离而对皮肤的粘附不充分。也已经明确，用粘合剂将粘附于给药器的胶带转移至皮肤上有时会失败。为了解决这些问题，可以在给药器和胶带之间使用具有弱粘合力的粘合剂；然而，由于不能耐受流通等而最终产生窘境。 而且，针在皮肤内的某些插入有时是无效的。针是否可以插入皮肤内被认为取决于微针对皮肤的应力是否超过了某一水平。然而，仅仅用手指按压的常规方法不能设定应力。如以上所述，有必要进一步研究用于微针贴剂的支持工具和胶带来形成微针贴剂并得到实用性的产品。[专利文献] [专利文献 I] W02008/069566 [专利文献 2] JP-A-2008-543527 [专利文献 3] JP-A-2008-520369 [专利文献 4] JP-A-2009-72270。[发明内容] 本发明所要解决的问题本发明提供一种辅助工具，其能够通过穿刺将微针贴剂精确固定于皮肤。此外，本发明意在提供在其中设置有本发明的辅助工具(用于支持微针贴剂的给药器)的便携式给药器。解决问题的方法迄今为止，本发明人已经研究了用于将微针垂直插入皮肤内的给药器与装置，并且制作了具有管状装置或凹部的芯片类给药器(日本专利申请号2008-051335，2009-184683，2009-202328)。在上述给药器的发明中，利用通过管状构件对皮肤按压而引起的皮肤的垂直升起，从而使微针垂直地刺入皮肤。然而，需要进一步的研究来将贴剂化的(patchized)微针通过粘附固定至皮肤。因此，本发明人进行了各种研究并且发现通过适当挑选用于设置和支持微针的支持台可以显著地改善常规缺陷。也就是说，本发明中已经发现，通过使用如图5和8所示的具有辅助工具(用于微针的支持台)的给药器，微针可以被有效地刺入皮肤，并且用胶带紧密地粘附于皮肤。本发明通过基于这些发现进行进一步研究而完成，其发明内容如下。(I)用于使用微针穿刺皮肤的微针用给药器，其包括作为支持台来设置微针的辅助工具。(2)上述(I)的给药器，其中该辅助工具具有0.5-10 mm的高度。(3)上述(I)的给药器，其中该辅助工具具有2-7 mm的高度。
(4)上述(I) - (3)中任一项的给药器，其中辅助工具的形状为铸锭形，圆锥台形或多角截棱锥形。(5)上述(I) - (4)中任一项的给药器，其中上述辅助工具具有铸锭形形状及130-175°的截面倾角。(6)上述(I) - (5)中任一项的给药器，其中上述截面具有145-175°的倾角。(7)上述(I) - (6)中任一项的给药器，其具有在上述辅助工具周围的侧壁。(8)上述(I)一(7)中任一项的给药器，其中上述在辅助工具周围的侧壁具有圆柱形状，矩形空心截面形状(日语“masu” -形)，或一对侧板。(9)上述(I)一(8)中任一项的给药器，其中上述一对侧板是圆柱形状的一部分或矩形空心截面形状(日语“masu”形)的一部分。(10)上述(I)— (9)中任一项的给药器，其中上述矩形空心截面形状(日语“masu”形)的一部分是一对平板。(11)上述(I) 一(10)中任一项的给药器，其中辅助工具的高度低于侧壁的高度并且即使当设置微针时，所述微针的尖端也不超过侧壁。(12)上述(I) - (11)中任一项的给药器，当设置上述辅助工具时，其具有圆形或矩形的形状。(13)上述(12)的给药器，其中上述圆形形状具有2- 5 cm的直径。(14)上述(I) 一(13)中任一项的给药器，其中上述矩形具有长度和宽度分别为3
-7 cm的尺寸。(15)上述(I) - (14)中任一项的给药器，其中设置有微针和胶带。(16)上述(I)的给药器，其中上述给药器包括
a)辅助工具，在其上设置有微针和胶带，
b)树脂平板，在其上设置有辅助工具，及
c)一对侧板，其中所述侧板具有比辅助工具的高度更高的高度。(17)上述(16)的给药器，其中胶带和微针设置于辅助工具上，并且微针担载于胶带的粘附面上。(18)上述(16)或(17)中任一项的给药器，其中上述树脂平板具有3_7 cm的矩形形状。(19)上述(16)-(18)中任一项的给药器，其中辅助工具具有如铸锭的形状。(20)上述(16)-(19)中任一项的给药器，其中上述侧板具有2_15 mm的高度。(21)上述(16)-(20)的任一项的给药器，其中上述辅助工具具有2_7 mm的高度，并且侧板的高度比辅助工具的高度高2- 3 mm。(22)上述(16)- (21)中任一项的给药器，其中上述铸锭形辅助工具具有倾角为175-145°的梯形截面。(23)上述(16) -( 22)中任一项的给药器，其中上述铸锭形辅助工具的边缘与上述树脂平板的边缘重叠。(24)上述(16)- (23)中任一项的给药器，其中上述铸锭形辅助工具具有倾角为166-145°的梯形截面。(25)上述(16)-(24)中任一项的给药器，其中上述辅助工具、树脂平板和侧板采用树脂一体成型。发明效果
本发明涉及用于保持剑山形(pin-frog-shaped)微针的铸锭形辅助工具(支持台)和包括其的给药器。通过将微针设置于本发明的辅助工具的台上，所述微针可用于有效的穿刺，并且支持微针的胶带还可用于将微针紧密地粘附于皮肤表面。此外，可以确保从胶带给药器至皮肤的转移。而且，可以容易地设定微针在皮肤上的应力，这确保微针在皮肤内的插入。因此，即使是普通人也可以通过除去给药器的保护盖并用手指按压微针来用微针有效地穿刺皮肤，由此同时用胶带将其紧密粘附于皮肤表面。


图1显示在设置辅助工具(用于微针的支持台)前的本发明的给药器的一个实施方式(日语“木屐”形给药器)。图2是使用本发明的日语“木屐”形给药器(图1)时，用于评价施加于微针的应力和微针穿刺能力的试验方法的示意图。图3显示通过图2的试验方法和使用本发明的日语“木屐”形给药器而获得的微针的穿刺率和应力变化。图4显示通过图2的试验方法获得的“徽章(wappen)”形给药器的一个实施方式。图5是用于评价本发明的日语“木屐”形给药器中辅助工具的高度与施加于微针(仿制品)的应力间的关系的试验方法的示意图。

图6是用于评价给药器的按压距离变化时，本发明的辅助工具(用于微针的支持台)的高度与施加于微针的应力间的关系的试验方法的示意图。图7是设置本发明的铸锭形辅助工具时，日语“木屐”形给药器的一个实施方式的侧视图。图8是设置本发明的铸锭形辅助工具时，日语“木屐”形给药器的一个实施方式的透视图。图9是设置本发明的铸锭形辅助工具(截面的梯形倾角145° )时，日语“木屐”形给药器的一个实施方式的透视图。
图10是图9的日语“木屐”形给药器的侧视图。图11是本发明的日语“木屐”形给药器(两种)的示意图，其中显示一同设置的胶带的状态。图12显示侧视图a)，其中显示设置树脂板以形成用于本发明的日语“木屐”形给药器容易抓取的标记与突起，以及平面图b)与透视图c)，其中显示进一步设置用于按压的树脂半球突起。图13是本发明的日语“木屐”形给药器的透视图(照片)，其中图12中所示的给药器通过树脂的一体成型来制作，其中辅助工具具有双面胶带，并且在其右边所示为具有粘附于其粘附面上的微针(仿制品)的胶带，其中微针设置于双面胶带上。图14是与图13中相同的本发明的日语“木屐”形给药器的透视图(照片)，除了其辅助工具不同且梯形轮廓(截面)的倾角是145°，其通过采用树脂一体成型而形成。图15是本发明的日语“木屐”形给药器(图12 b),c))的透视图(照片)，其通过采用树脂一体成型而形成。图16是本发明的日语“木屐”形给药器(图12 a))的一个实施方式的透视图(照片)，其通过树脂的一体成型而制作。图17是本发明的日语“木屐”形给药器(图12 a))的一个实施方式的透视图(照片)，其通过树脂的一体成型而制作，其中设置本发明的铸锭形辅助工具(截面的梯形倾角145。)。图18是本发明的给药器的示意图，其中设置微针(胶带)。图19是本发明的 给药器的透视图(照片)，其中图13的粘附微针(仿制品)的胶带设置于双面胶带上。图20是本发明的给药器的示意图，其中设置微针(圆形贴剂)。图21显示用于测量待附着于皮肤的胶带剂的面积的给药器的示意图，其中通过将胶带置于本发明的日语“木屐”形给药器上并相对于皮肤模型进行按压附着于辅助工具的梯形侧面的油墨(距离)。图22是用于相对于皮肤模型按压图21的给药器的试验方法的示意图。图23显示通过使用本发明的给药器将含有微针的贴剂粘附于皮肤表面的方法的示意图。[
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在下文中，根据附图中所示的优选方面来进一步详细地说明本发明。图1是显示用于本发明的给药器的一个实施方式的截面图。图1是在设置辅助工具之前的给药器，其中该辅助工具由用于在其上设置微针的硬质树脂平板与两个硬质树脂侧板组成。本发明中的“硬质树脂平板”，优选使用即使当用手指按压时也不变形很多的硬质部件。硬质部件的例子包括由各种已知材料制成的部件。例如，只要是具有至少一定厚度的合成树脂就没有特别限制。材料的例子包括硬质树脂例如聚乙烯树脂，聚丙烯树脂，聚氯乙烯树脂，丙烯酸树脂，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)树脂，聚苯乙烯树脂，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物，聚碳酸酯树酯，聚酰胺树脂，氟树脂，聚对苯二甲酸丁二醇酯树脂等。对硬质树脂平板的形状没有特别地限制，只要可以安放微针并且可以根据微针的尺寸适当地调节就足够了。例如，可以使用具有长度与宽度分别为3-7 cm的矩形以及具有3-7 cm的直径的圆形。例如，可以使用如图1所示的3X4 cm的矩形，以及如图4所示的具有圆形凹部的单边约3 cm的正方形。本发明中的“辅助工具”是指设置于图1与图3的给药器中的微针的支持台。如图13与图14所示，所述辅助工具可以与给药器一体成型。辅助工具的形状可以是圆柱形，棱柱形，多角柱形，圆锥台形，多角截棱锥形，或铸锭形(屋顶形状)。优选铸锭形。作为辅助工具的材料，可以举出硬质树脂，并且可以使用与硬质树脂平板材料相同的材料。辅助工具(微针的支持台)的高度影响微针的穿刺能力，以及极大地影响用于将微针粘附于皮肤的胶带的粘合力。本发明的辅助工具的优选高度为0.5-10 mm，更优选为2-7 mm。用于设置的辅助工具的底面部分可以与给药器的边缘部分一致。例如，如图8所示，在铸锭形(屋顶形状)辅助工具的例子中，给药器的外周与辅助工具的底面部分可以重叠，等。本发明中的“胶带”是采用例如双面胶带等粘合剂而设置于本发明的辅助工具上的胶带类粘合部件。如图18所示，将微针置于设置在辅助工具的水平部分上的胶带的粘合面上。当相对于皮肤按压给药器时，皮肤升起来压在辅助工具上。由此，胶带的粘合层附着于皮肤，并且当施加于给药器的力量减小时，胶带在两端自然剥离以紧密粘附于皮肤。作为本发明中的胶带，可以使用市售可得的胶带，并且没有特别限制。例如，可以使用如图18所示的手术胶带。作为胶带的形状，不但可以使用胶带的一般形状，也可以使用如图20中的圆形胶带。即使使用圆形胶带时，其也与矩形条胶带同样使用，并且可以紧密地粘附于皮肤。本发明中的“微针”是具有10-500个小针的平板形物品，其中小针具有ΙΟΟμπι-800 μ m的高度。特别在实验实施例1与2中，使用约500 μ m高的那些。微针的基盘厚度可以是0.2-2 mm。微针的数目例如约为10 X 10。作为微针的材料，可以使用已知的材料。例如，优选使用生物可降解的树脂如脂肪族聚酯树脂(例如聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，乳酸乙醇酸共聚物等)，多糖(例如麦芽糖，乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇等)等。这些微针可以通过已知的制作方法(例如W02008/093679)来适当地制作。本发明中的“粘合剂”用于通过粘合来粘附与支持微针，并同时将微针粘附于皮肤。此外，使用较弱的粘合剂来通过粘合将胶带固定于辅助工具。在这种情况下，上述胶带的粘合剂与用于固定胶带的较弱的粘合剂之间的关系参照日本专利申请号2009-202328中所描述的。作为这样的粘合剂，可以适当选择与使用广泛使用的已知粘合剂。另外，可以根据其中使用粘合剂的粘合剂面积的大小来调节强/弱。例如，粘合剂只要是医用粘合剂就没有特别地限制。其具体的实例包括由丙烯酸系聚合物制成的丙烯酸类粘合剂；苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)；橡胶粘合剂例如聚异戊二烯，聚异丁烯，和聚丁二烯；硅粘合剂例如硅橡胶，二甲基硅氧烷型粘合剂，和二苯基硅氧烷型粘合剂；乙烯基醚粘合剂例如聚乙烯基甲基醚，聚乙烯基乙醚，和聚乙烯基异丁基醚；乙烯基酯粘合剂例如醋酸乙烯-乙烯共聚物；和由羧酸组分如对苯二甲酸二甲酯，间苯二甲酸二甲酯，和邻苯二甲酸二甲酯与多元醇组分例如乙二醇制成的聚酯粘合剂。这些粘合剂可以混合它们中的两种或更多种来使用。药物可以涂布于本发明中所用的微针 。待涂布的药物只要是已经用于治疗的就没有特别地限制。当所述药物是生物高分子例如蛋白，抗原，抗体等时，由于其在水中的溶解度高，因而可以以水溶液的形式涂布于微针。当所述药物是低分子量化合物例如抗生素或抗精神病药时，根据其溶解度，其可以以水溶液的形式涂布于微针(取决于其溶解度)，或可以通过利用有机溶剂溶液来涂布于微针。当需要一定量药物来显示效果时，通过重复将小针浸溃于药物的水溶液等中并对其进行干燥的步骤，来使微针的小针担载所需量的药物。本发明中的“侧壁”是设置在本发明的给药器的边缘部分上的部件，其用于通过按压固定皮肤，以及形成用于安放微针与辅助工具的凹部。其一个实施方式是在图4所示的给药器中形成圆形凹部的部件。而且，可以举出如图1所示的设置于矩形树脂平板的左右末端上的一对棱柱部件(prismatic members)。本发明中的“侧板”是上述“侧壁”的一部分并且是指，例如，图1，图8与图9所示的一对棱柱部件与板部件。所述板部件可以是矩形，或弯曲以部分形成圆弧。本发明中的侧壁或侧板可以与辅助工具一起一体成型，如图13等所示。本发明中的“倾角”是铸锭形(屋顶形状)的截面梯形的上边与斜边边形成的交叉角。当给药器的树脂平板具有恒定尺寸时，辅助工具越高，本发明的倾角越小。辅助工具的高度具有优选的范围，并且同样地，当用作包含微针的贴剂时，倾角优选是130-175°。更优选的角度是145-175°。当仅仅插入微针时，辅助工具的高度也具有优选的范围，并且同样地，当用作贴剂时，倾角优选是175°或以下。更优选的角度是90-175°。同样，可在圆形截锥体的直径截面和多角锥的中心截面上观察到的的梯形也具有如上述的优选的角度范围。不同于常规的平面给药器，本发明的包含辅助工具的给药器优选用于用微针穿刺皮肤。确切地说，当使用常规的平面给药器时，随着给药器在皮肤上的按压的解除，给药器与胶带立刻分离，并且胶带有时残留在给药器上。然而，当使用本发明的给药器时，如图23所示，当给药器随着在给药器上的按压解除而从皮肤分离时，胶带从末端剥离。使用本发明的给药器，给药器与胶带的分离应力可以被降低，并且因此，当承载微针的贴剂置于给药器上时，本发明的给药器可以有效地保持贴剂紧密粘附于皮肤。另外，本发明的包含辅助工具的给药器可以通过设定按压幅度来设定微针在皮肤上的应力。例如，通过标记按压幅度，可以设定应力。当通过上述的胶带分离从给药器转移到皮肤上时，除非以某一幅度或更大幅度按压给药器，否则胶带从给药器的分离不发生，并且胶带不转移到皮肤上。也就是说，可以通过胶带向皮肤的转移来设定按压幅度，并且还可以设定微针在皮肤上的应力。因此，包含设置于本发明的给药器上的微针的贴剂可用于将药物(包括具有任何药理作用的药物)释放于皮肤而用于皮内或局部治疗例如预防接种。当待用的药物具有高分子量时，包含本发明的微针的贴剂是有用的。具有高分子量的药物的例子包括蛋白，肽，核苷酸序列，单克隆抗体，DNA疫苗,多糖例如肝素,和抗体例如头孢曲松(ceftriaxone)。而且，本发明的包含微针的贴剂使得通过 其它方法难以或不可能经皮吸收的低分子量药物能够经皮吸收。低分子量药物的例子包括盐形式；离子分子例如二膦酸盐，优选阿仑膦酸钠或帕米膦酸钠等。 本发明的包含微针的贴剂可以以与其它常规贴剂同样的方式使用。为了实现药物的更完全输送，长时间的粘合是令人期望的。例如，可以举出4小时一 I周。虽然本发明包括一些实施方式，例如包含辅助工具的给药器或辅助工具，包含含有微针的贴剂的给药器或微针等，根据本发明可以使用各种类型的给药器或包含各种微针的给药器。
实施例参照实施例与实验实施例将对本发明进行更加详细的解释；然而，本发明不局限于以下实施例与实验实施例中的任何一个。(实验实施例1)剑山形微针对皮肤的穿刺试验 (I)人前臂皮肤模型(A)
设置通过加热熔化SIS 30%与液体石蜡70%并将混合物成型而获得的6 mm厚片材，并将通过加热熔化SIS 15%与液体石蜡85%并将混合物成型而获得的9 mm厚片材层压在其上从而成为2层。在基盘上设置Wistar大鼠(雄性，5周)的腹部皮肤而得到人前臂皮肤模型。(2)设备
使用由Shimadzu Corporation制造的小型台式试验机(Eztest),将柱塞(Φ 5 mm)设置于其测压元件上，并且在其前端进一步设置Φ 12 mm聚丙烯(PP)板(0.8 mm厚)。将微针置于PP板的前端。(3)剑山形(kenzan形)微针
使用聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)的树脂片材圆盘(圆板)(Φ10 mm,2mm厚)，根据已知方法(W02008/093679等)制作剑山型微针。⑷评价方法
将柱塞(Φ5 mm)设置于由Shimadzu Corporation制造的小型台式试验机(Eztest)的测压元件上，并且在其前端设置Φ 12 mm PP板(0.8 mm厚)。在其尖端上进一步设置PGA微针(Φ10厚，98针)。微针的尖端与上述人前臂皮肤模型(A)的皮肤表面接触。
通过小型台式试验机将微针按压一定距离以进行穿刺。测量在此时施加于微针上的应力。另外，穿刺后，将人前臂皮肤模型(A)表面上的大鼠皮肤(WiSter，5周，雄性，腹部)取出并用1%龙胆紫染色。由于穿刺位置被染成紫色，计数着色位置的数目并评价微针的穿刺率。 (5)评价结果
按压上述微针，穿刺应力与穿刺率示于以下表I中。[表 I]


提供一种给药器，其支持微针以促进皮肤穿刺，并且即使不用手接触，也能够采用例如胶带等粘附片材实现穿刺皮肤的微针的紧密粘附。在本发明中，可知通过使用铸锭形辅助工具作为支持微针的平台，并在辅助工具的侧面设置例如胶带等粘附片材，采用微针的皮肤穿刺变得方便并且微针可以以紧密粘附固定到皮肤上。作为上述结果，已经实现了微针贴剂的实用化，其容易携带并能够实现方便的皮肤给药。