专利名称：柠檬酸铁剂型的制作方法US 5，753，706揭示可用以控制患者磷酸盐代谢且防止代谢性酸中毒的柠檬酸铁化合物。US 5，753，706的内容以全文引用的方式并入本文中。柠檬酸铁化合物可用于罹患肾衰竭伴高磷酸盐血症的患者，或易呈现高磷酸盐血症病状的患者。柠檬酸铁亦用作食物补充剂及添加剂。柠檬酸铁的特征为浅棕色至米色粉末，无臭且轻微铁味。根据默克索引 (Merck Index)，柠檬酸铁可缓慢但完全溶于冷水中且易溶于热水中，但溶解性因年久而减弱。US 6，903，235揭示市售柠檬酸铁呈不确定组成的铁与柠檬酸的组合形式。US 6，903，235的内容以全文引用的方式并入本文中。‘235专利解释不确定组成可能归因于其制备中遇到的困难，但熟习此项技术者了解且必定认同市售柠檬酸铁含有不同摩尔比的铁及柠檬酸且亦含有不同量的水合物。WO 2004/074444揭示制造具有增强的溶解速率的诸如柠檬酸铁的三价铁有机化合物的方法。WO 2007/02M35为WO 2004/074444的部分接续申请案且揭示在宽pH值范围内可溶且具有大表面积的三价铁有机化合物的制造方法。WO 2007089577是关于使用诸如柠檬酸铁化合物的三价铁有机化合物治疗软组织钙化的方法。WO 2007089571是关于使用诸如柠檬酸铁化合物的三价铁有机化合物治疗慢性肾病的方法。
在一态样中，本发明关于一种包括柠檬酸铁的锭剂。在一些具体实例中，锭剂可包括至少65重量百分比的柠檬酸铁。在另一态样中，本发明关于一种包含颗粒的锭剂。该等颗粒包括柠檬酸铁及黏合齐U，且颗粒的平均表面积质量比等于或大于ι平方米/公克(m2/g)。在多个具体实例中，该等颗粒的平均表面积质量比等于或大于5m2/g或10m2/g。在另一态样中，锭剂可包括至少70重量百分比的柠檬酸铁、至少80重量百分比的柠檬酸铁或至少90重量百分比的柠檬酸铁。在另一态样中，黏合剂可为羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠、海藻酸、瓜尔胶(guar gum)、阿拉伯胶(acacia gum)、三仙胶(xanthan gum)、卡波莫(carbolpol)、纤维素胶(羧甲基纤维素)、乙基纤维素、麦芽糊精、PVP/VA、聚维酮(povidone)、微晶纤维素、淀粉(部分或完全预胶凝化淀粉)及甲基纤维素中的一或多者。在另一态样中，锭剂可包括各种其他组分，包括例如一或多种崩解剂及/或一或多种润滑剂。崩解剂可为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠及淀粉中的一或多者。润滑剂可为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰反丁烯二酸钠、聚乙二醇 (分子量大于3350)、月桂基硫酸钠、滑石、矿物油、白胺酸及泊洛沙姆(poloxamer)中的一或多者。在一些具体实例中，锭剂可包括约65%至92%的柠檬酸铁，约4. 5%至30%的黏合剂及0.5%至3%的润滑剂。黏合剂可具有崩解剂特性。黏合剂可为预胶凝化淀粉。在另一态样中，锭剂可有约65 %至92 %的柠檬酸铁，约4. 5 %至30 %的黏合剂，约 1. 5%至15%的崩解剂及0. 5%至3%的润滑剂。锭剂中的各种其他组分可包括微晶纤维素、预胶凝化淀粉及硬脂酰反丁烯二酸钠。在一具体实例中，柠檬酸铁可占约85重量百分比，微晶纤维素占约4重量百分比，预胶凝化淀粉占约9重量百分比且硬脂酰反丁烯二酸钠占约2重量百分比。在另一态样中，在根据测试方法USP<711>的溶解测试中，锭剂可具有约10%至 60%的柠檬酸铁(约15分钟内溶解)，约30%至90%的柠檬酸铁(约30分钟内溶解)及至少约60%的柠檬酸铁(约60分钟内溶解)。在根据测试方法USP<711>的溶解测试中， 锭剂在30分钟内可至少90%溶解。在根据测试方法USP<711>的溶解测试中，锭剂在60分钟内可显示至少90%溶解。在根据测试方法USP<701>的崩解测试中，锭剂可显示小于30分钟的崩解时间。在根据测试方法USP<701>的崩解测试中，锭剂可显示大于30分钟的崩解时间。锭剂可包括约IOOOmg柠檬酸铁、约667mg柠檬酸铁、约500mg柠檬酸铁、约250mg 柠檬酸铁或约125mg柠檬酸铁。在多个态样中，锭剂中水的LOD (干燥失重)％小于20% (水w/w)。在其他态样中，锭剂水的L0D%小于15% (水w/w)。在其他态样中，锭剂水的L0D%小于10% (水w/W) O在多个态样中，如测试方法USP<711>所量测，锭剂中至少80%的柠檬酸铁在小于或等于60分钟的时间内溶解。在另一态样中，锭剂包括崩解剂。在某些具体实例中，崩解剂可选自微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠及淀粉中的一或多者。在另一态样中，锭剂包括润滑剂。在某些具体实例中，润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸钙及硬脂酰反丁烯二酸钠中的一或多者。在另一态样中，本发明系关于一种制备柠檬酸铁锭剂的方法。该方法包括在水的 LOD%不超过25%的条件下使柠檬酸铁与一或多种黏合剂混合形成柠檬酸铁颗粒。可借由此项技术中已知的任何方法执行造粒(例如流化床造粒或高剪切造粒)。接着将柠檬酸铁颗粒制锭。在另一态样中，在制锭的后加热锭剂至高于50°C。该等锭剂可用于预防或治疗多种疾病或疾病病况，包括(但不限于)高磷酸盐血症。该方法的具体实例可包括上文或本文所述的一或多种特征。多个具体实例详述于随附图式及以下说明中。多个具体实例的特征及优点自说明书、图式及申请专利范围显而易见。图1为显示调配物1至调配物5的硬度与压缩力的关系的图。图2为显示调配物1至调配物5的脆度与压缩力的关系的图。图3为显示调配物1至调配物5的崩解时间与压缩力的关系的图。图4为显示调配物1及调配物3至调配物5的溶解时间的图。图5为显示调配物6至调配物8及调配物11的硬度与压缩力的关系的图。图6为显示调配物6至调配物8及调配物11的脆度与压缩力的关系的图。图7为显示调配物6至调配物8及调配物11的崩解时间与压缩力的关系的图。图8为显示调配物6至调配物8及调配物11的溶解时间的图。图9显示干燥前及干燥后的不同锭剂的溶解时间。
在多个具体实例中，已注意到在添加水分至高于25% LOD之后，柠檬酸铁调配物的表面积重量比降低为不可逆的。因此，在多个具体实例中，在造粒期间保持水百分比低于 25%。掺合在多个具体实例中，一或多种润滑剂可与颗粒掺合。在多个具体实例中，润滑剂的非限制性清单包括硬脂酸盐，诸如硬脂酸钙及硬脂酸镁、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸铝、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、白胺酸、卡波蜡 (Carbowax)及月桂基硫酸镁。诸如淀粉1500的某些淀粉亦可视为润滑剂，此因为当其用于直接压缩应用时具有一些润滑剂特性。可使用此项技术中已知的任何润滑剂，包括 Handbook of Pharmaceutical Excipients第五版中所揭示的彼等润滑剂中的任一者，该文献以全文引用方式并入本文中。可组合多种润滑剂。在某些具体实例中，润滑剂使用量可大于此项技术中的常用量。已令人惊奇地发现，润滑剂的量必须高于工业中所推荐或了解的量以降低柠檬酸铁锭剂的黏着量。在某些变化形式中，将硬脂酸镁或硬脂酸钙及硬脂酰反丁烯二酸钠组合用作润滑齐U。在其他具体实例中，润滑剂为硬脂酸钙及硬脂酰反丁烯二酸钠的组合。在多个具体实例中，硬脂酸钙使用量可大于此项技术中的推荐量。如Handbook of Pharmaceutical Excipients第五版所述，硬脂酸钙的推荐量最大为1.0% (w/w) 0在一具体实例中，硬脂酸钙的量等于或大于2.0% (w/w) 0在另一具体实例中，硬脂酸钙的量等于或大于2. 2% (w/ w)。在另一具体实例中，硬脂酸钙的量等于或大于2. 4% (w/w) 0同样，在多个具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠使用量可大于所推荐的0. 5至 2. 0% (w/w)浓度。在一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2. 1% (w/w)。在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2. 2% (w/w) 0在另一具体实例中， 硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2. 3% (w/w) 0在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2. 4% (w/w) 0在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于 2.5% (w/w)。在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2. 6% (w/w)。在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2. 7% (w/w)。制锭后干燥可在制锭之后执行干燥步骤。在锭剂之后不干燥锭剂的情况下，发现锭剂的溶解速率随时间增加。干燥维持如本文所揭示的柠檬酸铁锭剂的立即释放特征。不受特定机制或作用方式限制，咸信粒度由于残余水存在而增加，且干燥步骤维持原始颗粒的每单位重量的大表面积。在一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于20%。在另一具体实例中，以 L0D%计的最终颗粒水含量小于19%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于18%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于17%。在另一具体实例中， 以L0D%计的最终颗粒水含量小于16%。在另一具体实例中，以LOD%计的最终颗粒水含量小于15%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于14%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于13%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于12%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于11%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于10%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于9%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于8%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于7%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于6%。在另一具体实例中，以L0D%计的最终颗粒水含量小于5%。实施例以下实施例描述各种剂型的制备及特性及本文所述方法。熟习此项技术者显而易知，可对物质与方法进行多种修改而不背离本发明的范畴。实施例1柠檬酸铁的以下例示性调配物及调配技术提供显示调配物或锭剂特征的资料，包括诸如溶解、崩解及脆度的资料。一些物质的来源包括购自Biovectra的柠檬酸铁；购自JRS Pharma的硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC 50及ftOsolv SMCC HD90，其由微晶纤维素(NF)及胶体二氧化硅(NF)构成)；购自Colorcon的预胶凝化淀粉(NF)(淀粉1500)；购自ISP的聚维酮 (NF) (Plasdone K-29/32)；购自 Hercules 的羟丙基纤维素(NF) (Klucel EF)；购自 FMC Biopolymer的交联羧甲基纤维素钠(NF) (Ac-Di-Sol SD-711)；及购自Mallinckrodt的硬脂酸镁(NF)。用于调配物的设备包括购自Vector Corporation, Marion, IA的FLMl流化床； _ 自 Quadro Engineering, Millburn, NJ 白勺 Comil H^ffjgl/l -M^ Vector Corporation, Marion, IA 的 GMX 高剪切造粒机，4L 钵；购自 Patterson Kelley, East Stroudsburg, PA 的 2qt ν 型掺合机；购自 Korsch，South Easton, MA 的 XLlOOPro 制锭机；购自 Elizabeth Carbide,Lexington,NC ^ΜΜΧ -,RWiU Advantech Manufacturing,New Berlin,WI 白勺音筛分离器。用于分析测试调配物的设备包括购自Dr. Schleuniger, Manchester, NH的8M 锭剂测试器(硬度测试器)；购自VanKel，Palo Alto, CA的脆度测定器；购自Hanson Research, Chatsworth, CA 的 Flodex MU Distek, North Brunswick, NJ 的 3106
崩解系统及Evolution 6100型无水浴崩解系统；及购自Agilent，Santa Clara, CA的8453 型 Uv-ViS。高剪切造粒进行一系列实验以测定使用高剪切造粒机制造具有适合特征的锭剂掺合物的能力。调配物1至调配物3显示于下表1至表3中。表1 (调配物1)


本发明关于柠檬酸铁锭剂及剂型。