专利名称：一种含活性成分水飞蓟宾及其盐经注射给药的稳定的药物组合物的制作方法 肝炎是指肝脏发炎。它包括多种病因不同的肝炎。但日常生活中病毒性肝炎最常见，因此人们习惯地把病毒性肝炎简称为肝炎。病毒性肝炎是临床上常见的一种肝脏受损为主，免疫功能失调的传染性疾病。它具有发病率高，病程长，病势反复性强，危害性较大的特点，若不进行有效及时的治疗，极易转变为肝硬变及肝癌。目前病毒性肝炎主要分甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎五种，近年又发现有己型肝炎和庚型肝炎。其中甲型和戊型肝炎具有自限性，一般不会转为慢性，少数可发展为肝硬化。慢性乙型肝炎与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。根据现有调查推算，我国有1.2亿人乙肝病毒，慢性乙肝病人约3000万，3800万人携带丙肝病毒。仅从乙肝病毒携带者的数字来说，差不多就是全国人民十有其一。水飞蓟宾非常难溶于水，做成葡甲胺盐后水溶性增加。目前市场上有水飞蓟宾及其盐(西利宾胺)的片，文献中还有报道的水飞蓟宾及其盐的口腔崩解片和分散片的专利(200410069355.2和02156856.1)，最近又公开了水飞蓟宾盐冻干剂的制备方法(200410023873.0)。发明人在权利要求中强调使用了增溶剂，而且强调冻干粉针加入等体积水时PH值为7-12。众所周知，经注射给药的制剂中人体所耐受的生理PH值为4-9，而发明人在实例中所强调的为PH10-12，这势必导致了人体的刺激性，该方法是生理不能接受的。另一方面水飞蓟宾及其盐在碱性条件下不稳定，很容易氧化。所以加入稳定剂是非常必要的。本发明克服了上述专利的不足，生产出稳定安全有效的水飞蓟宾及其盐的注射制剂，满足临床的要求。
本发明的目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供了适合临床急性肝病治疗要求的注射药物，本发明以水飞蓟宾及其盐为活性成分，发明了注射给药的稳定的药物组合物，尤其是静脉注射给药，解决了治疗上的需求。一、药物组合物的内容水飞蓟宾及其盐的经注射给药的药物组合物，其特征在于由活性成分是水飞蓟宾及其盐，辅料包括水溶性填充剂、PH调节剂、稳定剂、注射用水、渗透压调节剂等等，由一种或多种辅料组合而成，其中所述的制剂包括冻干粉针、小针注射液和小输液。1、其特征在于所述的制剂冻干粉针、小针注射液和小输液在水溶液状态下其PH值为7-9。2、所述的经注射给药的稳定的药物组合物，其特征在于水溶性填充剂是甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖或半乳糖；PH调节剂是枸橼酸、磷酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、或钾或铵、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐；稳定剂是泊洛沙姆、卡波姆、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷；其中优选三羟甲基氨基甲烷。渗透压调节剂，是氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。
3、所述的制剂中a.冻干剂中，活性成分占总量的重量百分比为1-50％，优选10-30％.
b.小针注射液中，活性成分的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml，优选5-30mg/ml，包括2ml、4ml、5ml、10ml、和20ml规格。
c.小输液中药物的浓度为1mg/ml-0.02mg/ml。包括50ml、100ml、250ml的规格，与氯化钠、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一种或几种组成的复方注射液。
二、制备方法本发明的含活性成分水飞蓟宾及其盐经注射给药的稳定的药物组合物制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤I、组成(1)冻干剂水飞蓟宾及其盐0.1％-50％
水溶性填充剂50％-90％PH调节剂0.01％-10％稳定剂 0.001％-2％渗透压 0.9％(2)小针注射液水飞蓟宾及其盐 2.0％-0.05％PH调节剂0.01％-10％稳定剂 0.001％-2％注射用水88％-98％(3)小输液水飞蓟宾及其盐 1％-0.002％PH调节剂0.01％-10％稳定剂 0.001％-2％渗透压 0.9％注射用水88％-98％II.不同的经注射给药的稳定的药物组合物的制备方法包括下列步骤(1)冻干剂取水飞蓟宾及其盐和水溶性填充剂、稳定剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至7-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得。
(2)小针注射液取水飞蓟宾及其盐和水溶性填充剂、稳定剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至7-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封、灭菌。
(3)小输液取水飞蓟宾及其盐和水溶性填充剂、稳定剂、渗透压剂等，加入注射用水适量约20％，调节PH值至7-9使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至刻度，精滤、灌封、灭菌。
我们对加入稳定剂与不加稳定剂制得的样品进行复溶，并考察其放置0小时、4小时、8小时的可见异物检查。结果如下

此外，我们还对样品室温长期放置的稳定性进行了考察，结果如下


下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1取水飞蓟宾葡甲胺盐0.5g，加丙酮10ml。放入80℃水浴加热，再加水5ml，逐渐搅拌至澄清。加入活性炭30mg，水浴搅拌5分钟。抽滤，滤液放置室温自然析出。抽滤，用适量水冲洗滤饼，50℃干燥，即得精制品。
实施例2取水飞蓟宾钠盐0.5g，加丙酮5ml。放入80℃水浴加热，再加水2.5ml，加丙酮1ml使澄清。加入活性炭30mg，水浴搅拌5分钟。抽滤，滤液放置室温自然析出。抽滤，用适量水冲洗滤饼，50℃干燥，即得精制品。
实施例3
取水飞蓟宾精氨酸盐0.5g，加1mol/l氢氧化钠溶液4ml溶解，再加2ml乙醇和3ml水。加入活性炭30mg，水浴搅拌5分钟。抽滤，滤液50℃旋转蒸发干燥。即得精制品。
实施例4取水飞蓟宾1g，加丙酮5ml溶解，再慢慢滴加5ml水，使溶液澄清，加入活性炭30mg，水浴搅拌5分钟。抽滤，滤液50℃旋转蒸发干燥。即得精制品。
实施例5取水飞蓟宾赖氨酸盐0.5g，加丙酮4ml溶解，再加3ml水，使溶液澄清。加入活性炭30mg，水浴搅拌5分钟。抽滤，滤液50℃旋转蒸发干燥。即得精制品。
实施例6取实施例2水飞蓟宾钠盐3g，置于容器中，加稳定剂泊洛沙姆1g，注射用水80ml，加氢氧化钠0.2g，搅拌使溶解，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7-9.0，加入甘露醇28g、乳糖22g，搅拌使溶解，补加水至100ml。加入0.5g活性碳，在30℃下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得水飞蓟宾钠盐冻干粉针。
实施例7取实施例4水飞蓟宾5g，置于容器中，加稳定剂卡伯姆2g，注射用水180ml，搅拌使溶解，以1mol/L的氢氧化钠调节PH至7.0-9.0，加入甘露醇80g、山梨醇20g，搅拌使溶解，补加水至200ml。加入0.5g活性碳，在30℃下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥18小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得水飞蓟宾冻干粉针。
实施例8取实施例3水飞蓟宾精氨酸盐2g，置于容器中，加氢氧化钠0.05g，加注射用水180ml，搅拌使溶解，以1mol/L的盐酸或氢氧化钠调节PH至7.0-9.0，加入甘露醇20g，乳糖20g搅拌使溶解，补加水至200ml，加入0.5g活性碳，在20℃下搅拌40分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥15小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得水飞蓟宾精氨酸盐冻干粉针。
实施例9取实施例4水飞蓟宾10g，加入到已溶解5g十二烷基硫酸钠的注射用水440ml中，搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为7-9，加入5g活性炭，室温搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至500ml，精滤、以每支5ml灌封、灭菌，即得水飞蓟宾注射液。
实施例10取实施例2水飞蓟宾钠盐5g，加入到已溶解10g三羟甲基氨基甲烷的注射用水440ml中，，加入碳酸氢钠调节PH为7-9.0，补加水至500ml，加入5g活性炭，室温搅拌吸附30分钟，除炭，精滤，以每支2ml灌封、灭菌，即得水飞蓟宾钠盐注射液。
实施例11取实施例5水飞蓟宾赖氨酸盐1g，加入注射用水180ml中，加0.5克NaOH搅拌使溶解，加入0.05g三羟甲基氨基甲烷，搅拌溶解，调节PH为8.0-9.0，补加注射用水至200ml，加入2g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、以每支2ml灌封、灭菌，即得水飞蓟宾谷氨酸盐注射液。
实施例12取实施例2水飞蓟宾钠盐5g，加入15g磷酸氢二钠和90g氯化钠，再加注射用水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为7-9.0，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得水飞蓟宾氯化钠注射液。
实施例13取实施例4水飞蓟宾10g，加入15g氢氧化钠和1000g葡萄糖，1g三羟甲基氨基甲烷，再加注射用水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为8.0-9.0，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得水飞蓟宾葡萄糖注射液。
实施例14取实施例1水飞蓟宾葡甲胺盐3.0g，加入稳定剂泊洛沙姆20g，注射用水2000ml，搅拌使溶解，再加入15g磷酸氢二钠和500g低分子右旋糖苷，15g EDTA-2Na，搅拌使溶解，调节PH为7.0-9.0，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至5000ml，精滤、灌封每瓶50ml，灭菌，即得水飞蓟宾葡甲胺低分子右旋糖苷注射液。


本发明涉及一种含活性成分水飞蓟宾及其盐的经注射给药稳定的药物组合物，其特征在于由活性成分水飞蓟宾及其盐和水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水、滲透压调节剂组成，其特征在于所述的制剂冻干粉针、小针注射液和小输液在水溶液状态下其pH值为7－9，本发明公开了稳定剂加入是必选的，其中优选三羟甲基氨基甲烷，本发明同时还公开了冻干剂、小针注射液和小输液的制备方法，本发明制备的含活性成分水飞蓟宾及其盐的经注射给药稳定的药物组合物适合用于在肝炎急性发作时的治疗。