专利名称：阿昔莫司缓释制剂的制作方法 动脉粥样硬化和冠心病均为多发病，是心肌梗死和脑梗死的主要原因。目前欧美等国家冠状动脉疾病引起的死亡占死亡总数的一半以上。美国每年有近百万人死于冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)，我国CHD的发病率和死亡率虽低于欧美，但近年来有上升趋势。高脂血症的发生与动脉粥样硬化有着密切关系，已知动脉粥样硬化和冠心病患者的血脂(胆固醇及甘油三脂)含量较正常人为高。因此，调整血脂代谢可以防治高血脂症、动脉粥样硬化和冠心病。高血脂症一般分为五型I、II、III、IV、V，阿昔莫司在临床上用于治疗II、III、IV、V型高脂血症。阿昔莫司为烟酸的衍生物，是一种新型长效降血脂药，具有良好的调脂作用，不良反应少，能有效降低冠心病的危险。阿昔莫司是目前为止烟酸类制剂中最有前途的调血脂药物，与烟酸相比具有以下优点1、抗脂解作用强本品抗脂解作用为烟酸的20倍，降低血浆FFA和TG的作用分别为烟酸的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳现象显著低于后者。2、使用范围广 阿昔莫司在临床上用于治疗II、III、IV、V型高脂血症。本品可显著改善患者葡萄糖耐受量，且与口服降糖药无相互作用。另外本品不影响血尿酸代谢，临床可用于高尿酸血症。3、用量小，服用方便患者每次服用本品500～750mg，每日1次即可获得满意的降血脂作用。烟酸的日用量为3g，相当于阿昔莫司的4～6倍。4、副作用小 阿昔莫司不良反应基本上与烟酸相似，但程度轻的多，一般耐受性良好，因不良反应需要终止用药者较少，更适用于长期用药。阿昔莫司原料药由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，专利号为US4002750(1977)。阿昔莫司胶囊由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，于1985年在意大利上市，规格为250mg/粒，用量为一次250mg，一日2～3次。另CN1395928A公开了一种阿昔莫司缓释片，其中的阿昔莫司、缓释剂及粘合剂重量比为100∶1.5～50∶30～60(每12小时服用1次)，该阿昔莫司缓释片的规格为375mg/片(每日750mg)，仅适用于II、III、V型高脂血症患者的服用(每日750mg)，这是因为，轻度和IV型高脂血症患者的每次服用量为250mg(每日500mg)，所以上述缓释片无法适应轻度和IV型高脂血症患者的服药要求。高脂血症患者大多数是中老年人，每天多次服药极不方便。
为了解决上述技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种给药剂量灵活可调的，在24小时内保持有效血药浓度，减少服用次数，降低毒副作用；在16小时内平稳释放的治疗II、III、IV、V型高脂血症的阿昔莫司缓释制剂。
为实现上述目的，本发明的技术解决方案是提供一种阿昔莫司缓释制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分阿昔莫司 100份缓释剂 50.5～150份粘合剂 0.5～29.5份药学适用的辅料 0～150份润滑剂 0～1.5份所述缓释剂选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纤维素、聚羧乙烯类、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、海藻酸的可溶性/不溶性盐中的一种或多种混合物。所述缓释剂中的羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品。
所述粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、50～95％乙醇溶液中的一种。
所述润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡中的一种。
所述药学适用的辅料致孔剂、润湿剂、增溶剂、乳化剂、膜材料、发泡剂、助漂剂、溶剂中的一种或多种混合物。所述致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅；所述润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；所述增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80、span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水。
本制剂包括膜控、骨架、凝胶、多孔基质型的各种制剂，还包括先制成微丸或颗粒或微囊或微球等再制成的各种制剂。本发明的制剂剂型为片型、包衣型。
本发明的效果是本品只需每日(24小时)服用1次，而CN1395928A公开的阿昔莫司缓释片每日(24小时)需服用2次，与其相比本品缓释效果明显增强，服用次数减少，使患者的服药更为方便。本品的药代动力学研究表明体内血药浓度更为平稳，可长期保持有效血药浓度。高脂血症患者大多数是中老年人，每天多次服药极不方便，如果提供一种每日只服用一次的缓释制剂，可以在很大程度上提高病人的顺应性。本发明设计并制备了这种一天只服用一次的阿昔莫司缓释片。为了维持体内平稳的血药浓度，本发明加大了缓释材料的用量，超出了现有技术中的缓释材料用量范围，使其达到在16小时内平稳释放的目的。阿昔莫司缓释片释放符合Higuchi模型(一种缓释制剂的释放曲线拟合方程)，达到了很高的缓释水平，使该药得以一天给药一次。


图1为本发明的实施例1制备阿昔莫司缓释片的释放曲线图；图2为本发明的实施例2制备的阿昔莫司缓释片的释放曲线图；图3血药浓度的药-时曲线图。

下面结合附图及实施例对本发明的阿昔莫司缓释制剂加以说明。
实施例1采用制药工业已知的方法制成的本发明的阿昔莫司缓释片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)阿昔莫司100份羟丙基甲基纤维素(K15M) 60份硬脂酸镁1.5份90％乙醇1份HPMCK15M为亲水性聚合物，在该制剂中为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制阿昔莫司的扩散，达到缓释目的。其中HPMCK15M可由不同用量的HPMCK100LV或HPMCK4M或HPMCK100M代替，或组合使用，以调整释药曲线，如图1所示的制备的阿昔莫司缓释片的释放曲线图。
实施例2采用制药工业已知的方法制成的本发明的阿昔莫司缓释片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)
阿昔莫司 100份聚羧乙烯 60份硬脂酸镁 1.5份90％乙醇 1份亲水性聚合物聚羧乙烯(卡波姆)为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制阿昔莫司的扩散，达到缓释目的。如图2所示的制备的阿昔莫司缓释片的释放曲线图。
实施例3采用制药工业已知的方法制成的本发明的阿昔莫司缓释片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)阿昔莫司100份海藻酸钠30份海藻酸钙30份乳糖10份硬脂酸镁1.5份90％乙醇1份亲水性聚合物海藻酸的不溶性盐和可溶性盐为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成交连的凝胶屏障，控制阿昔莫司的扩散，达到缓释目的。
实施例4采用制药工业已知的方法制成的本发明的阿昔莫司缓释片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)阿昔莫司100份乙基纤维素与硬脂酸 52份硬脂酸镁1.5份90％乙醇1份生物溶蚀性材料硬脂酸在体内可以逐渐溶蚀使主药逐渐释放起缓释作用，乙基纤维素是不溶蚀骨架材料，待药物释放完后排出体外。
实施例5采用制药工业已知的方法制备的本发明的阿昔莫司缓释胃漂浮型片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)阿昔莫司 100份HPMCK100LV 20份HPMCK4M60份硬脂酸 7份碱式碳酸镁 11份PVPK30 5份乳糖 6份硬脂酸镁 1.5份90％乙醇 1份HPMCK100LV为亲水性聚合物，遇胃液膨胀形成凝胶屏障，维持骨架的密度小于胃内容物密度，而漂浮于胃液上；硬脂酸为助漂剂，并能降低骨架的水化速度；碱式碳酸镁为发泡剂，遇胃酸产生CO2，可进一步减轻制剂的密度，从而延长阿昔莫司片在胃中的滞留时间，达到缓释目的。
实施例6本发明的阿昔莫司缓释片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿昔莫司250mg)阿昔莫司 100份乙基纤维 100份硬脂酸镁 1.5份将阿昔莫司与乙基纤维素共同溶解于无水乙醇溶液中，充分研磨后，将乙醇减压挥干，粉碎分散体，加硬脂酸镁压片，其中阿昔莫司分散于乙基纤维素中，乙基纤维素在固体分散体中起缓释作用。
根据文献报道，阿昔莫司的最小有效血药浓度为0.2μg/ml，长期服用本品每日最大安全剂量为1200mg。在CN1395928A中未提及缓释片的体内研究情况，考虑到缓释制剂体外释放与体内表现的复杂性，也为了进一步说明本发明的缓释效果，现将本发明实施例1的家犬单剂量口服的体内血药浓度数据见附表1、2，药动学参数见附表3(以市售普通胶囊剂为参比对照制剂)，血药浓度的药-时曲线见附图3。由附表可知本制剂可维持有效血药浓度长达24小时。附表1、2、3如下
表1 家犬单剂量口服市售普通胶囊剂血药浓度数据血药浓度(μg/ml)时间(h)狗A狗B 狗C狗D狗E狗FMean±SD0 0 0 0 0 0 0 00.5 3.847 5.811 0.304 1.328 4.178 4.889 3.393±2.1311 29.551 45.028 1.052 13.055 10.813 17.543 19.507±15.5811.5 51.106 46.978 17.267 18.356 20.305 35.653 31.611±15.1122 56.227 37.616 34.354 29.973 22.386 40.987 36.924±11.4533 42.591 16.227 46.515 25.556 23.557 34.245 31.448±11.7274 20.259 7.306 44.481 13.229 33.097 20.846 23.203±13.5435 8.301 4.646 23.489 7.532 34.505 11.586 15.010±11.5936 5.134 1.785 12.183 3.347 19.784 8.452 8.448±6.6917 3.245 1.134 6.887 1.797 10.919 3.884 4.644±3.6718 1.798 0.624 2.840 1.056 6.051 1.802 2.362±1.95910 0.805 0.304 1.056 0.556 1.891 0.764 0.896±0.54912 0.475 ND 0.599 0.522 1.436 0.469 0.583±0.46816 ND ND ND ND 0.912 ND ND24 ND ND ND ND 0.488 ND NDND血药浓度过低，低于检测限表2 家犬单剂量口服自制缓释片血药浓度数据血药浓度 (μg/ml)时间(h)狗A 狗B狗C 狗D 狗E 狗F Mean±SD0 0 0 0 0 0 0 00.5 0.791 0.791 0.937 ND0.385 0.587 0.582±0.3441 5.957 2.061 3.743 0.424 0.444 2.521 2.525±2.1081.5 9.891 7.706 7.360 1.922 0.789 5.603 5.350±3.4722 14.81011.585 18.6909.705 2.784 9.341 11.152±5.4003 21.03824.220 34.07720.2969.798 18.07321.250±7.9444 22.57330.827 34.35322.68816.35526.57325.472±6.3655 21.92323.602 32.55922.03620.15519.93523.368±4.7016 18.19612.722 25.40417.53835.43813.36020.443±8.6347 13.7768.327 14.25213.07131.37710.25715.177±8.2568 17.7805.395 7.129 6.990 21.9607.198 11.075±6.97110 12.1403.126 1.959 1.886 6.701 4.759 5.095±3.90712 7.167 1.839 0.996 0.716 1.696 2.087 2.417±2.38516 0.987 0.999 0.549 0.304 0.448 1.031 0.720±0.32324 0.796 0.458 0.475 ND0.465 0.475 0.445±0.25436 0.684 ND NDNDNDNDNDND血药浓度过低，低于检测限表3 家犬单剂量口服自制缓释片和市售普通胶囊剂药物动力学参数药动学参数缓释片普通胶囊剂AUC(μg·h·ml-1)159.92147.51Tmax(h) 4.33 2.58Cmax(μg/ml) 29.32 42.53t1/2(h) 2.25 1.63MRT(h)6.05 3.89Fr％ 111.04AUC血药浓度-时间曲线下面积；Tmax血药浓度达峰时间；Cmax最大血药浓度；t1/2血浆半衰期；MRT体内平均滞留时间；Fr％相对生物利用度单剂量实验的双单侧检验结果表明缓释片和普通胶囊剂生物等效；缓释片与普通胶囊剂相比最大血药浓度(Cmax)降低、血药浓度达峰时间(Tmax)延长、体内平均滞留时间(MRT)延长，相对生物利用度(反映缓释片与普通片中药物被机体吸收进入血液循环的量的比值)为111.04％，表明本发明的缓释片具有良好的缓释效果，血药浓度平稳，生物利用度合理，符合缓释制剂设计的预期目的。采用反卷积分法进行数据处理，其结果表明阿昔莫司缓释片具有良好的体内外相关性，符合A水平相关(即体外溶出与体内生物利用度点对点的相关)，可以通过体外溶出对药物质量进行控制，以保证药物在体内的表现。实验证明通过增大缓释剂的用量，延长阿西莫司的释放时间，增强了缓释效果，从而可以减少给药次数，提高患者的顺应性，维持平稳的血药浓度，减少副作用。


本发明提供一种阿昔莫司缓释制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分阿昔莫司100份、缓释剂50.5～150份、粘合剂0.5～29.5份、药学适用的辅料0～150份、润滑剂0～1.5份。本品只需每日(24小时)服用1次，缓释效果明显增强，使患者的服药更为方便、体内血药浓度更为平稳；能更好的为轻度和IV型高脂血症患者服务，提供了一种给药剂量灵活可调的、在24小时内保持有效血药浓度，提高病人的顺应性。为了维持体内平稳的血药浓度。本发明加大了缓释材料的用量，使其达到在16小时内平稳的释放的目的。阿昔莫司缓释片释放符合Higuchi模型(一种缓释制剂的释放曲线拟合方程)，达到了很高的缓释水平。