专利名称：一种硫酸羟氯喹固体制剂及其制备方法硫酸羟氯喹是一种4-氨基喹啉类抗疟药，很早就载入国外主要药典，目前收载于 BP2007版和USP32版中。羟氯喹与氯喹结构相近，但在一些方面存在不同的作用和不良反应。二十世纪50年代以来，随着抗疟药在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎治疗中的应用， 硫酸羟氯喹的疗效获得肯定，是目前治疗红斑狼疮的主要药物，并作为慢反应改善病情药广泛用于治疗类风湿性关节炎。类风湿性关节炎是是一种累及周围关节的多系统性炎症性的自身免疫病，类风湿性关节炎的发病率约占人群的1 2%，如不给予及时治疗。最终会导致受累关节强直、畸形和功能丧失.严重影响生活质量，即便接受治疗，大多数病人都要经历一个慢性的反复的病程，有可能导致进展性关节损害、残疾、劳动能力丧失。羟氯喹的药理作用比较广泛，可通过抗炎、调节免疫系统和影响细胞因子释放等机制发挥抗风湿作用。通过对不正常免疫活动的调节作用，有效地控制炎症，使循环免疫复合物水平降低，类风湿因子减少。硫酸羟氯喹因其独特的作用机制和较好的安全性，在临床风湿病领域的应用越来越广泛。硫酸羟氯喹片在治疗类风湿关节炎时，成人每日0. 4g，分1 2次服用，根据病人的反应，该剂量可持续数周或数月，而长期维持治疗，可用较小的剂量。硫酸羟氯喹与其他抗风湿药物联合应用可进一步提高疗效。因此，提高硫酸羟氯喹制剂的质量，以便更好的发挥其药效具有重大意义。但现有文献尚未见有关硫酸羟氯喹制剂的研究报道。
本发明所要解决的技术问题是为了提高硫酸羟氯喹固体制剂的性能，以更佳的发挥其药效，而提供一种具有优异的溶出性和稳定性的硫酸羟氯喹固体制剂及其制备方法。本发明人经深入研究，意外发现在硫酸羟氯喹固体制剂中加入少量缓冲对，可明显提高溶出性和稳定性，尤其是稳定性。因此，本发明通过下述技术方案解决上述技术问题本发明涉及一种硫酸羟氯喹固体制剂，其含有硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料；所述的辅料包括缓冲对；所述的缓冲对溶于水中形成的缓冲液的pH为4 6. 5，较佳的为4.5 6 ；所述的缓冲对的含量为0. 05% 2%，较佳的为0. 1%。按常识，缓冲对溶于水中的浓度对所形成的缓冲液的pH基本无影响。本发明以缓冲对浓度为质量百分比2 10%的缓冲液的pH为例进行说明。其中，所述的硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐的含量一般为40% 89%，较佳的为40% 84. 5%，更佳的为60% 80%。其中，所述的缓冲对为药学上可接受的缓冲对，优选下述缓冲对中的一种或多种 枸橼酸-枸橼酸钠、枸橼酸-磷酸氢二钠，苹果酸-苹果酸钠，醋酸-醋酸钠，磷酸-磷酸钠，以及磷酸氢二钠-磷酸二氢钠。其中，所述的辅料除包括上述缓冲对外，根据具体剂型和制备工艺，还可包括药学上可接受的适用于硫酸羟氯喹固体制剂的其他各种辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和水溶性热熔辅料中的一种或多种。具体的，采用湿法制粒工艺制备的硫酸羟氯喹固体制剂中，所述的辅料可还包括填充剂、润滑剂和粘合剂；采用热熔制粒工艺制备的硫酸羟氯喹固体制剂中，所述的辅料可还包括填充剂、润滑剂和水溶性热熔辅料。进一步的，所述的辅料还可包括崩解剂。所述的填充剂优选淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖和糊精中的一种或多种。 所述的填充剂的含量一般为10 53%，较佳的为15 30%。所述的粘合剂优选淀粉浆(以干重计算含量)、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或多种。所述的粘合剂的含量一般为0. 1 5%，较佳的为0. 2 2. 5%。所述的崩解剂优选干淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或多种。所述的崩解剂的含量一般为0. 5 6%，较佳的为1 3%。所述的润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。所述的润滑剂的含量一般为0. 5 5%，较佳的为0. 8 3%。所述的水溶性热熔辅料，即在常温环境下为固体，加热可软化或熔融的药学上可接受的水溶性辅料，其既可满足熔融制粒的需要，又可有助于硫酸羟氯喹的释放。所述的水溶性热熔辅料的软化或熔融温度一般为50 65°C，较佳的选自聚乙二醇4000 10000中的一种或多种，优选聚乙二醇6000。所述的水溶性热熔辅料的含量较佳的为5% 25%，更佳的为10% 20%。显然的，除上述列举的辅料，根据需要，本发明的硫酸羟氯喹固体制剂还可含有其他种类的药学领域可接受的辅料。同样，根据需要，除硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐外，本发明的硫酸羟氯喹固体制剂还可含有其他活性成分，如其他防治红斑狼疮或类风湿性关节炎的活性成分，以制得复方制剂。所述的其他活性成分为不影响硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐本身的活性，以及该固体制剂中硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐的溶出性和稳定性的活性成分。本发明的固体制剂中，上述各成分的百分比，对未包衣或无胶囊的剂型而言为占硫酸羟氯喹固体制剂总量的质量百分比，对有包衣或有胶囊的剂型而言，则为占硫酸羟氯喹固体制剂的芯材总量的质量百分比。本发明的硫酸羟氯喹固体制剂的剂型可为颗粒剂、片剂或胶囊剂。本发明进一步涉及一种硫酸羟氯喹固体制剂的制备方法，其包括如下步骤将硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料，进行湿法制粒或热熔制粒，即可；所述的辅料包括能形成前述缓冲对的辅料。其中，所述的硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐的含量同前述。其中，所述的能形成前述缓冲对的辅料根据所需的缓冲对，按常规化学知识选择， 如可为本身即互为共轭酸碱对的弱酸和弱碱，也可为经反应能形成缓冲对的下述辅料的组合弱酸和强碱，或者强酸和弱碱，或者强酸、强碱和弱酸，或者强酸、强碱和弱碱。具体的如，为形成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对，可选择枸橼酸和枸橼酸钠，或者枸橼酸和氢氧化钠， 或者枸橼酸、氢氧化钠和盐酸；为形成醋酸-醋酸钠缓冲对，可选择醋酸和醋酸钠，或者醋酸和氢氧化钠；为形成枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲对，可选择枸橼酸和磷酸氢二钠；为形成磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，可选择磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。其中，所述的辅料中除上述能形成前述缓冲对的辅料外，还可包括同前述的除润滑剂外的其他辅料。其中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压或旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾制粒和离心喷雾制粒等。按湿法制粒的常规操作，采用挤压制粒或搅拌制粒工艺时，具体操作步骤包括制粒、干燥和整粒；采用喷雾制粒工艺时，具体操作步骤包括制粒和整粒。本发明还特别优选热熔制粒法，以获得使硫酸羟氯喹不接触水、制剂稳定性更好和工时更短的效果。所述的热熔制粒可按常规方法进行，较佳的按下述步骤进行将硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料(包括水溶性热熔辅料)混合得混合物料，加热进行搅拌制粒，冷却，整粒。其中，所述的加热条件按常规以使水溶性热熔辅料软化或熔融为宜。 例如，以聚乙二醇6000为水溶性热熔辅料时，所述的加热的条件以使混合物料加热至60 65°C为宜，较佳的为61 63°C。经上述制粒工艺，即可直接得到硫酸羟氯喹颗粒制剂，或者还进行包衣，即可得包衣的硫酸羟氯喹颗粒制剂。也可将整粒后所得颗粒，经进一步的常规步骤，制得其他剂型的硫酸羟氯喹固体制剂。例如，将整粒后所得颗粒与润滑剂，或者润滑剂和崩解剂混合，再经压片，包衣，即得硫酸羟氯喹片剂。再如，将整粒后所得颗粒与润滑剂，或者润滑剂和崩解剂混合，装胶囊，即得硫酸羟氯喹胶囊剂。所述润滑剂可为本领域常用的各种润滑剂，用量根据本领域常规知识选择，优选条件同前述。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明的硫酸羟氯喹固体制剂具有优异的溶出性和稳定性，尤其是较现有技术显著提高的稳定性。本发明公开了一种硫酸羟氯喹固体制剂，其含有硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料；所述的辅料包括缓冲对；所述的缓冲对溶于水中形成的缓冲液的pH为4～6.5；所述的缓冲对的含量为0.05％～2％；百分比为质量百分比。本发明还公开了该硫酸羟氯喹固体制剂的制备方法。本发明的硫酸羟氯喹固体制剂具有优异的溶出性和稳定性，尤其是较现有技术有显著提高的稳定性。