专利名称：传送药物的改良装置和方法肺部药物传送系统用于传送药物来治疗呼吸疾病已经有数十年了。支持肺部药物传送的原理是待传送至支气管和肺泡的药物化合物的气雾化。尽管面对诸如颗粒大小优化和降解这样的挑战，很多公司已经研发了传送用于糖尿病、偏头痛、骨质疏松和癌症的治疗的技术。可利用的传送系统包括计量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)和喷雾器。其中美国在20世纪50年代中期第一次提出了 MDI。在1995年，美国1995年提出了基于HFA (加压)的MDI。尽管在20世纪70年代提出了 DPI，但由于MDI的压倒性优势，DPI的使用受到了限制。喷雾器通常用于医院环境内。在基于非CFC-MDI、DPI和基于液体的吸入器(LBI) 中，在肺部药物传送技术市场内，正在发生着技术进步。许多临床前和临床研究已经证明了药物的肺部传送是治疗呼吸道疾病和全身性疾病的有效方法。肺部传送的许多优势是公知的，并且包括快速开始、病人自我给药、降低的副作用、易于通过吸入传送和不需要使用针。尽管如此，用于给药大部分药物的方法没有明显脱离通过传统静脉内/肌内和口服途径的传送，从而来包括通过吸入的肺部传送。肺部传送的使用主要限于哮喘治疗药物的给药。已经报道了为了将粉末直接传送至下呼吸道区域，粉末通常应当具有小于5 U m 的颗粒大小。此外，已经发现5-lOym范围中的粉末不能渗透这么深，而是趋于刺激上呼吸道区域。当制造用于干粉吸入器(DPI)的药物制剂时，首先必须将药物进行研磨，以获得对于肺部传送可接受的颗粒大小。该微粉化步骤可能在制造过程中产生问题。例如，研磨过程中产生的热可能引起药物的降解。此外，一些磨粉机上可能会擦下金属，并污染药物。 此外，由于颗粒的尺寸小，干粉制剂易于结块，尤其在水分存在的情况下。结块导致颗粒的低流动性，这降低了干粉制剂的功效。因此，在研磨、混合、粉末流动、填充乃至给药过程中需要小心的管理，以确保干粉气雾剂得到适当地传送。因此，对制备用于药物传送的气雾剂的新方法存在需求。本发明公开内容部分地描述了一种在气流中将尼古丁或其他药物结合传送增强化合物以产生用于肺部传送的气雾剂的方法，而不需要赋形剂或其他添加剂，包括溶剂。发明公开内容发明简述在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种通过吸入将尼古丁传送给患者的方法，该方法包括步骤a)首先将包含传送增强化合物的气体载体接触包含尼古丁的尼古丁来源，和b)其次将包含尼古丁的气体载体提供给患者。在一些实施方案中，本发明公开内容涉及段落的方法，进一步包括将气体载体接触包含传送增强化合物的传送增强化合物来源的步骤。在一些实施方案中，公开内容涉及的方法，其中将气体载体接触传送增强化合物来源的步骤在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之前。在一些实施方案中，本发明公开内容涉及、或
的方法，其中传送增强化合物来源包含多个间隔，其包含两种或多种前体化合物。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中传送增强化合物包含氯化铵，并且两种或多种前体化合物包括氨和氯化氢。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中相对于不含传送增强化合物的气体载体中含有的尼古丁浓度，气体载体中的尼古丁浓度得到了提高。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中传送增强化合物包含酸。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中酸是有机酸。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中在给定的温度下， 有机酸具有比尼古丁碱更高的蒸汽压
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中给定的温度是25、 30、40、45、70 或 100°C。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中酸选自3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸、丙酸、甲酸、乙酸及其组合。所考虑的一种特别组合是丙酸、甲酸和乙酸，优选乙酸与甲酸的比例为2 I。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中传送增强化合物与尼古丁相互作用，以形成颗粒
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中颗粒的质量中值空气动力学直径小于I微米。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中至少一些颗粒的质量中值空气动力学直径为0.5至5微米。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，进一步包括提高传送增强化合物、传送增强化合物来源、尼古丁、尼古丁来源和/或气体载体的温度的步骤。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中将温度提高至至少 30°C。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中在提供给患者的气体载体的体积中，气体载体包含至少20微克的尼古丁。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中作为单个体积来提供传送给患者的气体载体的体积。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种停止使用烟制品的方法，包括
-
或
中的一种或多种方法，并且进一步包括将治疗有效量的尼古丁传送给患者，以至少部分替代源自烟制品的尼古丁。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及治疗尼古丁对其在治疗上是有益的疾病的方法，包括
-
或
中的一种或多种方法，其中将治疗有效量的尼古丁提供给患者。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中疾病选自尼古丁成瘾、肥胖、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、抑郁、精神分裂症、疼痛控制、ADHD及其组合。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及替代烟制品的方法，包括通过
-
或
的方法，将尼古丁传送给患者，以替代源自烟制品的尼古丁。在一些实施方案中，本发明公开内容涉及减少烟制品危害的方法，包括通过-
或
的方法，将尼古丁传送给患者，以替代源自烟制品的尼古丁。在一些实施方案中，本发明公开内容涉及进行了配置以能够实施
-
或
的方法的装置。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及用于将尼古丁传送给患者的装置，该装置包括外壳，所述外壳包括a)相互连通的进口和出口，并进行调整，使得气体载体可以通过进口进入外壳中， 通过外壳，并通过出口离开外壳，该装置从进口到出口是串联的，b)连通进口的第一个内部区域，第一个内部区域包含传送增强化合物来源，c)连通第一个内部区域的第二个内部区域，第二个内部区域包含尼古丁来源，d)任选，连通第二个内部区域和出口的第三个内部区域。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的装置，其中出口的部分真空能够推动气体载体通过进口、第一个隔间、第二个隔间、第三个隔间(如果存在的话)，然后通过出口。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
或
的装置，其中传送增强化合物来源包括吸收元件，上面吸收了传送增强化合物，和/或其中尼古丁来源包括吸收元件，上面吸收了尼古丁。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的装置，其中一个或多个吸收元件包括玻璃、铝、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚四氟乙烯 (PTFE 或 TEFLON )、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)(例如，U. S.专利 No. 4，830，643 中对 ePTFE 有描述)和 BAREX_ 。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的装置，进一步包括连通第一个内部区域的第一个存储器，第一个存储器包含传送增强化合物。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的装置，进一步包括连通第二个内部区域的第二个存储器，第二个存储器包含尼古丁。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的装置，包括第三个内部区域，第三个内部区域包含第三个内部区域元件。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的装置，其中第三个内部区域元件包含净化剂。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的装置，其中净化剂包含活性炭。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
、
或
的装置，其中第三个内部区域元件包含调味剂。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的装置，其中第三个内部区域元件包含药物。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的装置，其中药物包含尼古丁。在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的装置，其中外壳模仿吸烟产品。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的装置，其中吸烟产品是香烟。在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的装置，其中外壳模仿药物吸入设备。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的装置，其中模仿的药物吸入设备选自计量吸入器、加压计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器和基于液体的吸入器。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种提高气体载体中尼古丁浓度的方法，包括将包含传送增强化合物的气体载体接触包含尼古丁的尼古丁来源的步骤。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，进一步包括将气体载体接触包含传送增强化合物的传送增强化合物来源的步骤。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中将气体载体接触传送增强化合物来源的步骤在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之前。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
、
或
的方法，其中传送增强化合物来源包含多个隔间，其包含两种或多种前体化合物。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中传送增强化合物包含氯化铵，并且两种或多种前体化合物包括氨和氯化氢。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中相对于不含传送增强化合物的气体载体中含有的尼古丁浓度，气体载体中的尼古丁浓度得到了提高。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中传送增强化合物包含酸。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中酸是有机酸。在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中在给定的温度下， 有机酸具有比尼古丁碱更高的蒸汽压。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中给定的温度是25、 30、40、45、70 或 100°C。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中酸选自3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸、丙酸、甲酸、乙酸及其组合。所考虑的一种特别组合是丙酸、甲酸和乙酸，优选乙酸与甲酸的比例为2 I。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中传送增强化合物与尼古丁相互作用，以形成颗粒。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中一些或全部颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中一些或全部颗粒的质量中值空气动力学直径小于I微米。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中至少一些颗粒的质量中值空气动力学直径为0.5至5微米。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，进一步包括提高传送增强化合物、传送增强化合物来源、尼古丁、尼古丁来源和/或气体载体的温度的步骤。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中将温度提高至至少 30°C。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中通过多个加热步骤来提高温度。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及用于停止使用烟制品的尼古丁，尼古丁通过
-
或
的方法来传送，在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之后，进一步包括将气体载体提供给患者的步骤。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的尼古丁，其中在提供给患者的气体载体的体积中，气体载体包含至少20微克的尼古丁。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的尼古丁，其中作为单个体积来提供传送给患者的气体载体的体积。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及用于减少烟制品危害的尼古丁，尼古丁通过
-
或
的方法来传送，在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之后，进一步包括将气体载体提供给患者的步骤。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的尼古丁，其中在提供给患者的气体载体的体积中，气体载体包含至少20微克的尼古丁。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的尼古丁，其中作为单个体积来提供传送给患者的气体载体的体积。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及用于替代烟制品的尼古丁，尼古丁通过
-
或
的方法来传送，在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之后，进一步包括将气体载体提供给患者的步骤。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的尼古丁，其中在提供给患者的气体载体的体积中，气体载体包含至少20微克的尼古丁。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的尼古丁，其中作为单个体积来提供传送给患者的气体载体的体积。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及用于治疗疾病的尼古丁，所述疾病选自尼古丁成瘾、肥胖、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、抑郁、精神分裂症、疼痛控制、ADHD及其组合，尼古丁通过
-
或
的方法来传送，在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之后，进一步包括将气体载体提供给患者的步骤。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及进行了配置以能够实施a)
-
或
的方法的装置;和/或b)进行了配置以能够传送
-
或
的尼古丁的装置。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及尼古丁用于制造通过
-
或
的方法传送的药物的用途。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及尼古丁用于制造通过
-
或
的方法传送的用于停止烟制品使用的药物的用途。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及尼古丁用于制造通过
-
或
的方法传送的用于减少烟制品危害的药物的用途。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及尼古丁用于制造通过
-
或
的方法传送的用于替代烟制品的药物的用途。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及尼古丁用于制造治疗选自以下疾病的药物的用途，所述疾病选自尼古丁成瘾、肥胖、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、 多发性硬化、抑郁、精神分裂症、疼痛控制、ADHD及其组合，尼古丁通过
-
或
的方法来传送，在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之后， 进一步包括将气体载体提供给患者的步骤。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及将药物传送给使用者的方法，该方法包括将气流通过第一种物质，以形成第一种含有蒸汽的气流；将第一种含有蒸汽的气流通过第二种物质，以在气流中形成颗粒；和将含有颗粒的气流传送给使用者。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中形成第一种含有蒸汽的气流的步骤包括在气流中捕获第一种物质的蒸汽。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
或
的方法，其中形成颗粒的步骤包括将第二种物质的蒸汽接触第一种含有蒸汽的气流。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
、
或
的方法，其中形成颗粒的步骤包括第一种和第二种物质之间的相互作用。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中所述相互作用包括酸-碱反应。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中第一种和第二种物质是挥发性物质。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中第一种物质在环境温度下的挥发性高于第二种物质。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中第一种物质和/或第二种物质中的一种包含尼古丁。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中尼古丁包含游离碱尼古丁。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中颗粒包含含尼古丁颗粒。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中传送给使用者的气流含有超过20微克的含尼古丁颗粒。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中颗粒包含尼古丁盐颗粒。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中第一种物质包含酸。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中酸包含丙酮酸。在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中颗粒包含尼古丁丙酮酸盐。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的方法，其中酸包含3-甲基-2-氧代丁酸。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中颗粒包含尼古丁 3-甲基-2氧代丁酸盐。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中至少一些颗粒是可见的颗粒。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中将至少一些颗粒传送给使用者的肺部。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中颗粒的直径小于6微米。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法，其中至少一些颗粒的直径为0. 5至5微米。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的方法；或
-
或
的方法；或
的用途，其中替代
-
或
；
-
或
;或
中所述的尼古丁，或除了
-
或
；
-
或
;或
中所述的尼古丁以外，使用
中所列的药物，如中编号1-70所鉴定的化合物。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
的装置，其中替代尼古丁，或除了尼古丁以外，该装置适于传送
中所列的药物，如
中编号 1-70所鉴定的化合物。
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
的药物的用途，如
中编号1-70所鉴定的化合物的用途，用于通过
-
或
;或
-
或的方法传送，用于治疗药物对其在治疗上有益的疾病。
改良的尼古丁来源在一些实施方案中，本发明公开内容涉及
-
或
；-
或
；
-
或
；
-
或
的方法；或上述用于实施该方法的装置，其中尼古丁来源包含尼古丁和电解质形成化合物，两者都在水溶液中。
在一些实施方案中，
方法中的电解质形成化合物是碱金属氢氧化物或氧化物；或碱土金属氧化物；或盐(包括碱)或选自
的表11中所列的化合物，如碱氢氧化钠(NaOH)、氢氧化韩(Ca(OH)2)和氢氧化钾(KOH)及其组合。
在一些实施方案中，
或
的方法的尼古丁选自尼古丁碱和尼古丁盐， 如尼古丁-HC1、尼古丁-酒石酸氢盐(bitartrate)、尼古丁-二酒石酸盐(ditartrate)及其组合。
在一些实施方案中，
、
或
的方法的尼古丁选自尼古丁碱和尼古丁酒石酸氢盐及其组合，并且电解质形成化合物选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钙 (Ca(OH)2)和氢氧化钾(KOH)及其组合。
在一些实施方案中，
、
或
的方法的尼古丁选自尼古丁碱和尼古丁酒石酸氢盐及其组合，并且电解质形成化合物包含K0H。
在
-
或
的方法的一些实施方案中，水溶液的pH等于或高于 9. 0，如等于或高于 pH10、ll、12、13 或 14。
在
-
或
的方法的一些实施方案中，其中电解质形成化合物是 KOH，KOH与尼古丁碱(或碱等同物)的比例为10 40,10 60,10 80或10 100，优选10 60。这些点也可以形成本发明内的各种示例性范围的边界，如10 40至10 100 的范围。
在
-
或
的方法的一些实施方案中，该方法进一步包括在水溶液中将电解质形成化合物与尼古丁混合的步骤。
在
的方法的一些实施方案中，电解质形成化合物在溶解于水溶液中时是产热的，并且优选以足量加入，以提高尼古丁水溶液的温度，如提高至80°C或更高。
为了可以更好地理解以下的本发明详述，之前已经相当概括地列出了本发明的特征和技术优势。下文将描述本发明的其他特征和优势，其形成本发明的权利要求的主题。本领域技术人员应当了解所公开的概念和特定实施方案可以容易地用作改进或设计用于实施本发明相同目的的其他结构的基础。本领域技术人员还应当理解这样的等价构造没有脱离所附权利要求中所列的本发明的精神和范围。结合附图考虑时，从以下的描述将更好地理解新的特征，认为其与更多的特征和优势一起，是本发明关于组织和操作方法的特征。然而，特别理解提供了每张图，只是用于说明和描述的目的，并不是作为本发明限制的限定。
附图简述为了更完全地理解本发明，现在结合附图参考以下的描述，其中


图1，模仿香烟的示例性传送装置外部的透视图2，模仿香烟的示例性传送装置内部的透视图3，图I和图2的示例性传送装置在使用中的透视图4，示例性传送装置的子部件的剖视图，显示了用于装置使用的部件的装配阶段和最终构造。
图5，提供尼古丁或其他药物和传送增强化合物的各种来源元件的透视图；图6，示例性传送装置的子部件的剖视图，显示了可重复使用的和一次性的部分；图7，可重复使用的示例性传送装置的子部件的剖视图，显示了用于提供尼古丁或其他药物和传送增强化合物的装置和再填充单元；
图8，可重复使用的示例性传送装置的剖视图，显示了用于提供尼古丁或其他药物和传送增强化合物的装置和再填充单元的透视和图9，可重复使用的示例性传送装置的剖视图，显示了装置和再填充单元；9A显示了单独的再填充单元，9B显示了安装在再填充单元中的传送装置，9C显示了按压用于提供尼古丁或其他药物和传送增强化合物的再填充单元的计量泵后的传送装置；
图10A，其中具有加热单元的示例性传送装置的剖视图，在透视图中作为分开的部件显示；10B具有外部加热单元的示例性传送装置，传送装置安装在加热单元内，加热单元用于装置和/或其组件的温度控制；
图11，模仿通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器的示例性装置的剖视图；图12，模仿通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器的示例性装置的剖视图；图13，模仿通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器的示例性装置的剖视图；图14，模仿通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器的示例性装置的剖视图；图15，模仿通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器的示例性装置的剖视图。详述如在此所用的“颗粒”可以指液滴、固体颗粒或两者组合物，如固体颗粒作为核的液滴。
如在此所用的“治疗有效量”可以指在患者(通常是人患者)中获得治疗效果的尼古丁或其他药物的浓度或含量。患者具有疾病或医学限定病症的改善。改善可以是与疾病相关的症状的任何改善或矫正。改善是可观察的或可测量的改善。因此，本领域技术人员认识到治疗可以改善疾病状况，但可能不是疾病的完全治愈。在一些实施方案中，治疗效果包括患有尼古丁成瘾的患者或经历尼古丁使用断瘾症状的患者对尼古丁渴望的减少或消除。
如在此所用的“电解质形成化合物”可以指在溶液中分解成离子的中性或离子物质。
为了帮助理解本发明的概念，在此将参照用于尼古丁传送的装置和方法来描述实施方案。本领域普通技术人员将理解根据在此的教导，替代尼古丁，或除了尼古丁以外，可以使用
中所列的药物。
在此所述的方法涉及关于获自尼古丁传送装置的尼古丁剂量的惊人发现。发明人出乎意料地鉴定了通过吸入提高传送给患者的尼古丁剂量的方法。该发现的重要性在于提高的替代患者在抽烟和吸食相似烟制品时的尼古丁传送体验的能力。具有提高的尼古丁传送特征，将在尝试停止吸烟、减少危害和/或替代的尝试过程中，给使用在此所述方法的患者提供上等的尼古丁替代治疗。吸烟相关的健康问题是持续的全球问题，在此所述的方法解决了医学努力中帮助戒烟的关键需求。
不希望受到理论的束缚，认为将挥发性的第一种物质(即，传送增强化合物)的蒸汽通过尼古丁来源导致液态或固态颗粒的形成，其随后使更多的尼古丁蒸发并与第一种物质结合，产生更多的颗粒。在给定温度下的颗粒形成(传送的物质)的含量将高于尼古丁蒸汽通过第二种挥发性物质时形成的。相似地，由于颗粒形成的含量受限于较低挥发性物质的挥发性和活性物质通过与一定体积的含有其他物质的气体混合的稀释，给定温度下颗粒形成的含量高于在平行混合装置(如，现有技术公开的)中混合两种物质蒸汽时形成的。 此外，使一种物质按序通过第二种物质使得两种物质比现有技术公开的平行混合能更有效地混合。另一种可能性是第一种物质和第二种物质之间的相互作用是产热过程。换句话说， 作为产热相互作用的结果，能量以热的形式释放。不希望受到理论的束缚，认为释放的热量可以增强尼古丁的蒸发。
在一些实施方案中，该方法涉及使气体载体接触尼古丁来源的步骤。这些实施方案中的气体载体含有能够相对于缺少传送增强化合物的气体载体中的尼古丁含量而提高气体载体中尼古丁含量的传送增强化合物。在一些实施方案中，传送增强化合物能够与尼古丁碱或其他药物反应形成盐。在特定的实施方案中，传送增强化合物能够与尼古丁碱反应形成盐颗粒。在优选的实施方案中，颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米，更优选小于I微米。(对于质量中值空气动力学直径测定，参见Katz IM, Schroeter JD,Martonen TB,Factors affecting the deposition of aerosolized insulin(影口向气雾化膜岛素沉积的因素)，Diabetes technology&Therapeutics, vol. 3 (3), 2001, pp387_397,对于该教导，引入作为参考)。
在此公开的方法适于与各种具有与尼古丁相似的生物物理和/或化学特性的其他药物一起使用。以下化合物是脂肪族或芳香族的、饱和或不饱和的含氮碱(含氮氢离子或刘易斯酸接受化合物)，其中氮原子存在于杂环中或无环链中(取代)。此外，已经基于预期利于挥发的熔点(低于150°C )或沸点(低于300°C )选择了化合物尼古丁以外的药物I. 7-羟基帽柱碱2.安非他明0160]3.摈榔碱0161]4.阿托品0162]5.丁氨苯丙酮0163]6.阿茶碱(D-去甲伪麻黄I0164]7.阿茶酮(￠-酮安非他BI0165]8.氯苯那敏0166]9.二丁卡因0167]10.二甲啡烷0168]11.二甲基色胺0169]12.苯海拉明0170]13.麻黄碱0171]14.大麦芽碱0172]15.天仙子胺0173]16.异槟榔碱0174]17.左啡诺0175]18.洛贝林0176]19.墨斯卡灵0177]20.松叶菊碱0178]21.帽柱碱0179]22.蝇蕈碱0180]23.对羟基苯丙胺0181]24.普鲁卡因0182]25.伪麻黄碱0183]26.吡拉明0184]27.奎丙灵0185]28.羟苄羟麻黄碱0186]29.东莨菪碱0187]30.金雀花碱(鹰爪豆碱)0188]31.噻氯匹定0189]烟草烟雾组分0190]32.1,2,3,4-四氢异喹啉0191]33.新烟碱0192]34.新烟草碱0193]35.可铁宁0194]36.麦斯明烟草碱0195]37. Nicotrine0196]38.Norcotinine0197]39.降烟碱0198]抗哮喘药
40.奥西那林41.心得安42.叔丁喘宁抗心绞痛药43.尼可地尔44.心得平45.戊脉安杭心律不齐药46.利多卡因尼古丁受体剂A.尼古丁激动剂47. Epibatidine48. 5-(2R)_ 吖丁啶甲氧基-2-氯吡啶(ABT-594)49. (S) -3-甲基-5-(1-甲基_2_吡咯烷基)异噁唑50. (±)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷B.尼古丁拮抗剂:51. Methyllycacotinine52.美加明C.乙酰胆碱酯酶抑制剂:53.加兰他敏54.吡啶斯的明55.毒扁豆碱56.塔克林MO-抑制剂57. 5-甲氧基-N，N- 二甲基色胺58. 5-甲氧基-a -甲基色胺59. a -甲基色胺60.异丙氯肼61.异丙异烟肼62.异唑肼63.利奈唑酮64.吗氯贝胺65. N，N- 二甲基色胺66.苯乙肼67.苯乙胺68.托洛沙酮69.反苯环丙胺70.色胺。
气体载体及其来源
气体载体可以是能够含有尼古丁碱和传送增强化合物的任何气体。本领域技术人员基于计划的用途、尼古丁的形式和特定的传送增强化合物，将能够容易地选择合适的气体载体。在优选的实施方案中，相对于所携带的尼古丁的形式和/或传送增强化合物，气体载体基本上是惰性的，至少持续所考虑的用于传送给患者的时间段。在一些实施方案中，气体载体是环境空气。在其他实施方案中，气体载体是基本上纯的气体，如二氧化碳或氮气， 或这些气体的混合物。在这些实施方案中，从设计用来容纳和传送气体载体的容器中以实现在此所述方法的方式来供应气体载体。例如，在使用计量吸入器装置的实施方案中，气体载体可以包含氢氟碳，其包括氢氟烷烃(HFA)作为推进剂。在这些实施方案的一些中，HFA 是HFA134a和HFA227中的一种或多种。传送增强化合物传送增强化合物是将气体载体接触尼古丁来源时能够提高气体载体中尼古丁总浓度的那些化合物。尼古丁在25°C下具有0.04mmHg的蒸汽压。如果使用环境温度，优选在给定温度下具有高于尼古丁蒸汽压的传送增强化合物。非限制性实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸或硫酸，和有机酸，包括饱和和不饱和脂族酸，饱和和不饱和脂环酸，芳香酸(包括杂环芳香族)，多羧酸，羟基、烷氧基、酮和氧代酸，硫代酸，氨基酸，并且之前每一种任选被一个或多个杂原子取代，包括但不限于卤素。在一些实施方案中，传送增强化合物是羧酸。在这些实施方案中的一些中，羧酸是称为“2-氧代酸”类别中的。在这些实施方案的一些中，羧酸是称为“2-酮酸”的a-酮酸类别中的。在这些实施方案的一些中，酸选自3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸及其组合。在一些实施方案中，传送增强化合物形成固体颗粒，例如盐颗粒。在其他实施方案中，传送增强化合物形成液滴气溶胶。或者，传送增强化合物形成微粒气溶胶，其颗粒例如可以吸附或吸收尼古丁碱。在特定的实施方案中，微粒气溶胶包括氯化铵盐颗粒。在包含尼古丁颗粒形成或尼古丁吸附 /吸收至颗粒上的实施方案中，所形成的颗粒的大小优选小于6微米，更优选小于5微米或小于I微米。尼古丁(或其他药物)来源尼古丁来源的实施方案使用包含任何能够提供挥发形式尼古丁的化学物质的化合物，挥发形式的尼古丁如尼古丁碱或尼古丁盐(例如，尼古丁 -HC1、-酒石酸氢盐、-二酒石酸盐)。尽管超过一种形式的尼古丁可以使用，但优选游离碱尼古丁。尼古丁来源可以包含其他化合物，如抗氧化剂(例如，BHA、BHT和抗坏血酸盐)，用于稳定尼古丁。在一些实施方案中，将尼古丁吸附在元件上来提供尼古丁来源。吸附的尼古丁保持在相对惰性材料的表面上。吸附元件材料的非限制性实例包括玻璃、不锈钢、铝、PET、PBT、PTFE、ePTFE和 BAREX 。吸附是气体、液体或固体溶质在固体或较少见的液体(吸附剂)表面上累积形成分子或原子膜(被吸附物)时发生的过程。物理吸附通常是构成吸附剂表面的被吸附物分子和原子之间的范德华力和静电力的结果。因此，通过表面特性，如表面积和极性，来表征吸附剂。为了提供大的吸附能力，优选大的比表面积，但在有限体积中大的内表面积的形成不可避免地在吸附表面之间产生了大量小孔。微球体的大小决定了被吸附物分子对内部吸附表面的易接近性，因此微球体的孔径大小分布是用于表征吸附剂吸附性的另一个重要特性。表面极性对应于与极性物质(如，水或醇类)的亲和力。因此，将极性吸附剂称为“亲水性的”，并且硅铝酸盐，如沸石，多孔氧化铝，硅胶或硅胶-氧化铝是这类吸附剂的实例。另一方面，非极性吸附剂通常是“疏水性的”。碳质吸附剂、聚合物吸附剂和硅质岩吸附剂是典型的非极性吸附剂。这些吸附剂对油或烃的亲和力高于对水的亲和力。在一些实施方案中，当吸附剂是液体形式时，吸附表面也通过毛细管作用芯吸(wick)吸附的物质。当液体和吸附表面之间的粘性分子间力强于液体内部的内聚性分子间力时，产生芯吸作用。该作用引起凹的弯液面，以形成物质接触垂直吸附表面的区域。可以对吸附表面进行选择或设计，来芯吸亲水性或疏水性液体。在可替换的实施方案中，尼古丁来源元件可以包含吸附(多孔或无孔)材料。尼古丁来源元件材料的非限制性实例包括聚乙烯(PE)和聚丙烯(PP)。在一些实施方案中，尼古丁来源可以是尼古丁存储器或与尼古丁存储器相连。在一些实施方案中，存储器含有一定体积的液体形式的尼古丁，并且液体存储器与吸附或吸收尼古丁来源元件相连。在其他实施方案中，尼古丁存储器是尼古丁来源元件或形成尼古丁来源元件的一部分。这样的组合来源和存储器的非限制性实例是用尼古丁溶液饱和的材料(例如，PE或PP)。在特定的实施方案中，存储器提供足量的尼古丁溶液，使得传送装置能够在所需的时间范围内提供治疗有效量的尼古丁。非限制性实例是能够传送0-100微克尼古丁/35cm3气体载体体积“喷烟”并且在所需天数内(例如，1-7天)每天持续所需喷烟数量(例如，200次)的装置。在特定的实施方案中，传送的尼古丁含量为10至110、20至 100,50至100或40至60微克尼古丁 /35cm3体积“喷烟”。可以使用应用于以上作为实例物质的尼古丁碱的相同原理，替代尼古丁或除了尼古丁以外使用
中所列的其他药物，以形成药物来源。改良的尼古丁来源在该改良应用之前的其中尼古丁是药物的实施方案中，在特定数量的喷烟后，尼古丁传送降低至不理想的低水平，同时大量的尼古丁残留在之前的装置中。通过包含更多的尼古丁来对抗尼古丁传送的下降特征。然而，在气雾剂传送跌至低于有用水平后，这更大量的尼古丁使得尼古丁来源中的尼古丁残留更多。尽管对于治疗效果，现有技术的装置能够很好地传送尼古丁，但这些限制，a)所需的尼古丁含量和b)使用后残留的尼古丁含量， 在设计用于商业生产的有效气雾剂装置中，产生了问题。例如，装置中大量残留的尼古丁可能在一些国家中引发行政审批问题。通过之前的应用，一种提高尼古丁使用效率并将每个单位的尼古丁内含物在更多次喷烟中延长有用传送特征的方法是施加热。当我们将热施加于尼古丁碱时，尼古丁传送显著提高并且具有有用尼古丁传送水平的喷烟数量也得到了增加。因此，我们推断出将热施加于尼古丁碱对于增强尼古丁气雾剂传送是有用的并且还有助于降低尼古丁浓度随着时间在每次喷烟中下降的速率。然而，我们的目标是避免在装置中使用加热元件来增强尼古丁传送，因为这种技术将提高生产成本，这最终将转嫁给消费者，并且可能还使得行政审批的道路变得更困难。因此我们寻找加热的替换方案来提高传送效率和降低使用完成后装置中的残留尼古丁含量。在使用尼古丁来源的实验中，我们出乎意料地发现了相对于不含电解质形成化合物的尼古丁水溶液和与不含添加的电解质形成化合物的尼古丁碱相比较，将电解质形成化合物加入水/尼古丁溶液中的尼古丁盐或尼古丁碱中导致了传送和降低的残留尼古丁的显著改善。示例性电解质形成化合物可以在以下的表11中找到，并且包括强碱，如氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(K0H)，特别优选K0H。用于改良来源中的尼古丁的优选形式是尼古丁碱和/或尼古丁酒石酸氢盐。尤其优选的组合是水中的尼古丁碱和K0H。这些改良的尼古丁加上电解质形成化合物的制剂与之前应用的装置和组合物完全相适。在以下另外的改良实施方案#1-6和设计#1-3中证明了使用这些改良的尼古丁来源所看到的显著和令人惊讶的改进。传送增强化合物来源在方法的一些实施方案中，提供与传送增强化合物预先混合的气体载体。在此所述方法的其他实施方案包括在气体载体通过尼古丁来源之前或同时，给气体载体装载传送增强化合物的步骤。在包括给气体载体装载传送增强化合物的步骤的实施方案中，通常以传送增强化合物来源的形式提供传送增强化合物。在这些实施方案中，通常将气体载体直接接触传送增强化合物来源，使得传送增强化合物可以从传送增强化合物来源进入气体载体中。在一些实施方案中，传送增强化化合物来源包括传送增强化合物来源元件，其含有吸附或吸收传送增强化合物的材料。对于传送增强化合物，传送增强化合物来源元件材料通常是惰性的。在一些实施方案中，传送增强化合物是如上所述的酸。用于这些实施方案的吸附元件材料的非限制性实例包括玻璃、不锈钢、铝、PET、PBT、PTFE、ePTFE和BAREX 。用于这些实施方案的吸附元件材料的非限制性实例包括PE和PP。在一些实施方案中，传送增强化合物来源是传送增强化合物存储器或与传送增强化合物存储器相连。在一些实施方案中，存储器含有一定体积的液体形式的传送增强化合物，并且液体存储器与吸附或吸收传送增强化合物来源元件相连。在其他实施方案中，尼古丁存储器是传送增强化合物来源元件或形成传送增强化合物来源元件的一部分。这样的组合来源和存储器的非限制性实例将是用传送增强化合物溶液饱和的材料(例如，PE或PP)。 在特定的实施方案中，存储器提供足量的传送增强化合物溶液，使得传送装置能够在所需的时间范围内提供治疗有效量的尼古丁。非限制性实例将是能够传送足量传送增强化合物使得可以传送0-100微克尼古丁 /35cm3气体载体体积“喷烟”并且在所需天数内(例如， 1-7天)每天持续所需喷烟数量(例如，200次)的装置。在特定的实施方案中，传送的尼古丁含量为10至110、20至100、50至100或40至60微克尼古丁 /35cm3体积“喷烟”。传送0微克尼古丁的实施方案通常用来表示基于尼古丁逐渐减少的烟制品停止程序的终点。温度在方法的一些实施方案中，方法涉及提高气体载体、尼古丁来源和/或增强剂来源(存在时)中的一种或多种的温度的步骤。这样的温度控制步骤通常用于调节或进一步增强尼古丁传送的含量。在一些实施方案中，只有传送的尼古丁水平通常另外预期跌至低于所需最小量时才使用温度的升高。在一些实施方案中，这可以是每35cc体积喷烟超过20 微克尼古丁，优选超过30微克，更优选超过40微克。例如，通常的目标传送浓度为40-50微克尼古丁/35cm3体积“喷烟”，如通过尼古丁传送领域中的公知技术所测量的。参见The FTC Cigarette Test Method for Determining Tar, Nicotine and Carbon Monoxide Yield of U. S. Cigarettes Report of the NCI Ad Hoc Committee (用于测定 U. S.香烟的焦油、 尼古丁和一氧化碳产量的TFC香烟测试方法NIC Ad Hoc委员会的报告)，Smoking andTobacco Control Monograph#7 (吸烟和烟草控制专论 #7)，Dr. R. Shopland (编辑)，Darby, PA =Diane Publishing Co，1996。在一些实施方案中，通常首先使用较低的温度，温度随着时间升高，以维持从尼古丁来源的所需尼古丁传送浓度。在其他实施方案中，在使用过程中保持恒定的温度。在一些实施方案中，将温度升高至最大100°C、最大70°C，或将温度升高至40±5°C。例如，将作为传送增强化合物的丙酮酸加热至40°C有助于在多次喷烟中持续所需尼古丁浓度范围内(例如，20-50微克/喷烟)的尼古丁传送。在一些实施方案中，可以通过温度控制元件来实现温度控制。这些元件可以是任何已知的能够获得用于气体载体、 尼古丁和/或传送增强化合物所需目标温度的机械装置。在以下所提供的示例性装置中说明了温度控制元件的特定实例。或者，可以使用放热的化学热来增强尼古丁传送。例如，可以在气雾剂形成时，将碱化合物与尼古丁和/或水混合，以产生放出的热，并且因此相对于室温下的气雾剂形成提高了尼古丁使用的效率和在增加数量的喷烟中维持尼古丁传送。放热反应可以与尼古丁来源分开，例如，水-KOH混合物，只产生用于提高温度的热。还可以将碱与尼古丁来源的尼古丁混合，使用或不用水，但优选使用水，使得产生热并且进一步增强尼古丁传送，如对于改良尼古丁来源所讨论的。在任一种情况中，利用放出的热来升高传送装置的任一种成分的温度，如气体载体、尼古丁来源和/或增强剂来源(存在时)中的一种或多种；和其他成分，如使得尼古丁 /气体载体对于吸入更美味的调味化合物。装置通常使用特别适合的传送装置来进行在此所述的方法，所述传送装置进行了构造，以在装置操作过程中实施在此所述的方法。本领域技术人员使用之前的指导将能够设计和生产各种传送装置。然而，发明人在此提供了各种传送装置构造，以通过特定的实施例进一步说明在此的方法及其实践应用。传送至装置使用者的气体载体可以包括治疗有效量的尼古丁，用于戒烟、减轻伤害和/或取代。优选的传送装置实施方案是肺部传送系统。肺部传送系统具有将具有合适的颗粒大小和低颗粒大小可变性的恒定剂量传送至深肺的能力。肺部药物传送的优势不限于无针给药及其病人接受性和顺从性的伴随提高。在可用的各种非入侵性药物传送技术中，包括鼻、经皮、面颊和无针注射，肺部传送给予了独特的用于精确剂量滴定、快速吸收和高生物利用率的潜能，用于传送新的治疗剂和提高现有化合物的传送。本发明的实施方式筛选用于尼古丁气雾剂形成的合适实验设计按照以下所述的，测试了几个实验设计，以评价通过使酸蒸汽与碱蒸汽即刻反应的气雾剂颗粒的产生。实验#1 :将盐酸和氨用于在“Y”型管中产生蒸汽混合物，然后将其通过尼古丁游离碱。目的目的在于评价化学上的强酸/碱系统来产生对气雾化尼古丁游离碱足够特征性的气雾剂的有效性。实验设计实验设计包括两根通过“Y型”管连通的相同玻璃试管(管A含有5ml盐酸(HCl)， 管B含有5ml氨(NH3))，将“Y”型管设计成使来自两根试管的蒸汽在“Y”型管中即刻混合，然后通过尼古丁游离碱，使用Controlled Puff Volume Apparatus (CPVA)(在2秒钟的过程中40cc空气(3秒钟间隔)，持续100次(100次喷烟))。HCl和NH3蒸汽的混合物产生了白色的、浓密的和可见的烟云。结果表I.将HCl和NH3通过尼古丁后获得的尼古丁含量


本发明公开内容涉及改良的增强气体载体中尼古丁浓度的方法。该方法适于传送尼古丁，用于各种疾病中的治疗作用，特别是用于停止烟制品使用、取代和/或减轻尼古丁的伤害。公开内容进一步涉及用于实施这些方法的各种装置和装置设计原理。