专利名称：头孢西丁钠制剂生产工艺及检测方法头孢西丁钠是头霉素类抗生素，由链霉菌Sti^ptomyceslactamdurans产生的甲氧头孢菌素C (GphamycinC)，经半合成制得的一类新型抗生素，其母核与头孢菌素相似，且抗菌性能也类似，习惯上也被列入第二代头孢菌素类中。特点为对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，具有高度抗β内酰胺酶性质。抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等。对葡萄球菌和多种链球菌也有较好作用。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、 败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。由于头孢西丁钠口服很不稳定，生物利用度极低，且对湿热也很不稳定，故其在剂型的选择上只能采用无菌工艺加工成粉针剂(无菌粉末)用于临床。注射用头孢西丁钠为 β -内酰胺类抗生素，是临床上必须的抗感染药物，安全有效，现已被列为国家基本药物目录。
本发明提供一种生产工艺简单，质量稳定可靠的注射用头孢西丁钠粉针剂生产工艺，以及使用高效液相色谱法测定头孢西丁钠中的有关物质。一、注射用头孢西丁钠粉针剂的生产工艺具体生产工艺如下西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350°C灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别使用纯化水和注射用水清洗后，首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121°C蒸汽灭菌30分钟，再于烘箱中以120°C干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120°C灭菌2小时，冷却备用。无菌头孢西丁钠粉在10000级洁净区、局部100级洁净区，温度20-22°C，相对湿度 45-50%,以管制抗生素玻璃瓶，进行无菌分装，压塞，装量士3%，将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的半成品进行灯检，灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱，制得待检产品，检验合格后入库。二、高效液相色谱法测定头孢西丁钠中的有关物质头孢西丁为半合成第二代头孢菌素，特点为对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，具有高度抗β内酰胺酶性质，其极性较弱且主要杂质与主峰极难分离。本发明采用苯基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，流动相A为水(用甲酸调节pH2 . 7)，流动相B为乙腈；线性梯度洗脱，高效液相色谱法测定头孢西丁钠中的有关物质。本法专属性良好，有关物质基本完全检出。1、进样浓度的确定按进口注册标准JX20010299《头孢西丁钠》中有关物质的检测方法，进样浓度为5mg/mL，进样体积为50 μ L，但实验图谱显示，该浓度严重过载，峰面积与1%对照的峰面积相关性太差。当进样浓度为1 mg/mL，进样体积为50 μ L，或浓度为5 mg/mL，进样体积为10yL，时，峰形均有所改善。因此本法采用的进样浓度为5 mg/mL，进样体积为10yL， 0. 5%的对照浓度。2、有关物质检测波长的确认本品有关物质专属性试验显示，各杂质峰在235nm处均有最大或较大吸收。因此确定本品有关物质检查的检测波长为235nm。3、检出限取头孢西丁对照品适量，准确称定，按逐步稀释法配制溶液，进样10 μ L，最后测得头孢西丁的检出限为1. 01 μ g/mL (信噪比约为2. 4)。4、色谱柱及分离方法的选择
一般的色谱柱无法将头孢西丁及其杂质完全分离，选用苯基键合硅胶柱，利用线性梯度洗脱才能将杂质完全检出，检出的有关物质量一般为0.04%。本法检出的结果均在0 . 67%以上，同时对意大利ACS Dobfar S . P. A公司的头孢西丁钠的有关物质也进行了检测，结果0.76%，与对方提供的检验报告基本一致。5、进样量的选择
按进口注册标准JX20010299《头孢西丁钠》浓度为5 mg/mL，50 μ L，进样量为 250 μ g,结果峰型严重过载，经实验验证当进样体积改为10 μ L，进样量为50 μ g时， 也能得到很好的实验效果，这样既达到了检测效果，又延长了色谱柱的使用寿命。
具体实施例下面以实施例的方式对本发明作进一步说明 实施例1
处方头孢西丁钠(以C16H17N3OA2计)500g
分装1000瓶
制备方法西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350°C灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别使用纯化水和注射用水清洗后， 首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121°C蒸汽灭菌30分钟，再于烘箱中以120°C干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120°C灭菌2小时，冷却备用。取无菌头孢西丁钠粉(以C16H17N3Of2计)500g在10000级洁净区、局部100级洁净区，温度20°C， 相对湿度45%，以管制抗生素玻璃瓶，进行无菌分装1000瓶，压塞，装量士3%，将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的半成品进行灯检，灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱， 制得待检产品，检验合格后入库。实施例2
处方头孢西丁钠(以C16H17N3OA2计)2000g
分装1000瓶
制备方法西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350°C灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别使用纯化水和注射用水清洗后， 首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121°C蒸汽灭菌30分钟，再于烘箱中以120°C干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120°C灭菌2小时，冷却备用。取无菌头孢西丁钠粉(以C16H17N3Of2计)2000g在10000级洁净区、局部100级洁净区，温度22°C， 相对湿度50%，以管制抗生素玻璃瓶，进行无菌分装1000瓶，压塞，装量士3%，将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的半成品进行灯检，灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱， 制得待检产品，检验合格后入库。 对制得的样品采用本发明所述的高效液相色谱法测定头孢西丁钠中的有关物质， 具体实施例如下
取头孢西丁对照品适量，用磷酸盐缓冲液(称取磷酸氢二钾34.836g，加水IOOOmL 溶解，用磷酸调节PH值至6. 8，取该溶液20mL，用水稀释至IOOOmL )溶解并制成浓度为lmg/mL的溶液，于70°C水浴中放置lh，室温冷却，取该溶液IOyL注入液相色谱仪中，采用5%苯基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，记录波长235nm处的色谱图。头孢西丁的保留时间约为3%iin，相对保留时间为1，相对保留时间约为0 . 8的色谱峰与头孢西丁色谱峰间的分离度应不低于5 . 0，理论塔板数按头孢西丁峰计算应不少于 2500。


本发明提供一种生产工艺简单，质量稳定可靠的注射用头孢西丁钠生产工艺，以及使用高效液相色谱法测定头孢西丁钠中有关物质的方法。该方法采用苯基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，流动相A为水(用甲酸调节pH2.7)，流动相B为乙腈；线性梯度洗脱，高效液相色谱法测定头孢西丁钠中的有关物质。本法专属性良好，有关物质基本完全检出。