纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶、它们的组合物、其制备方法和包含...制作方法

F·达尔瓦, G·菲利普切塞, K·蓬格拉茨, Z·厄特沃斯

2012年6月13日

2010年6月18日

2009年6月19日

纳米模型匈牙利有限公司

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西地那非 可接 药学 纳米 结构

1.纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶，其具有小于约500nm的平均粒度2.根据权利要求1的纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶，其中西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的平均粒度为500nm-50nm，优选350nm-50nm，优选 100nm_50nmo3.根据权利要求1的纳米结构的西地那非碱，具有小于约500nm、优选500nm-50nm、优选350nm-50nm、优选100nm-50nm的平均粒度4.根据权利要求1的药学可接受的纳米结构的西地那非盐，优选枸橼酸西地那非，具有小于约500nm、优选500nm_50nm、优选350nm_50nm、优选100nm-50nm的平均粒度5.根据权利要求1的药学可接受的纳米结构的西地那非碱共结晶和药学可接受的酸， 优选枸橼酸，其具有小于约500nm、优选500nm_50nm、优选350nm_50nm、优选100nm-50nm的平均粒度6.稳定的纳米结构的西地那非组合物，其包含(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶；(b)至少一种阴离子型聚电解质或稳定剂或其混合物或任意的其他稳定剂7.根据权利要求6的稳定的纳米结构的西地那非组合物，其包含(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶；(b)至少一种阴离子型聚电解质或稳定剂或其混合物或任意的其他稳定剂，其中用连续流动反应器制备该组合物8.根据权利要求7的稳定的纳米结构的西地那非组合物，其包含(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶；(b)至少一种阴离子型聚电解质或稳定剂或其混合物，或任意的其他稳定剂，其中用基于微流体的连续流动反应器制备该组合物9.根据权利要求6-8的组合物，其包含具有小于约500nm、优选500nm-50nm、优选 350nm-50nm、优选100nm_50nm的平均粒度的西地那非碱10.根据权利要求6-8的组合物，其包含药学可接受的西地那非盐，优选具有小于约 500nm、优选500nm_50nm、优选350nm_50nm、优选100nm-50nm的平均粒度的枸橼酸西地那非11.根据权利要求6-8的组合物，其包含西地那非碱和药学可接受的酸，优选具有小于约500nm、优选500nm-50nm、优选350nm-50nm、优选100nm-50nm的平均粒度的共结晶形式的西地那非碱和枸橼酸12.权利要求6的组合物，其中(a)西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的存在量选自约99. 5% -约0. 001%、约95% -约0. 和约90% -约0. 5%重量，以西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和至少一种稳定剂或聚电解质的总合并重量为基准，不包括其他赋形剂；(b)稳定剂或聚电解质的存在量选自约0. 5 % -约99. 999 %重量、约5. 0 % -约 99. 9%重量和约10% -约99. 5%重量，以西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和至少一种稳定剂的总合并干重为基准，不包括其他赋形剂13.根据权利要求1-10的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶，其为选自结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相、共结晶及其任意多晶型的混合物的形式14.权利要求6的组合物，其包含作为聚电解质的核酸、蛋白质、磷壁酸、多肽类和多糖类和聚(苯乙烯磺酸钠)和基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物(合成的)、聚 (丙烯酸)及其交联烯丙基酯类或蔗糖或季戊四醇的衍生物15.权利要求6的组合物，其包含作为非离子型稳定剂的聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、聚乙烯醇、与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(PVP/VA共聚物)、聚(乙二醇)及其衍生物(例如=PEG 2000,6000,35000)、环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物及其衍生物(例如=Pluronic 10500,6100,6800)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类(例如商购Tween ,产品)16.权利要求6的组合物，其包含作为其他稳定剂的羟丙基纤维素衍生物、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、任意的阳离子型稳定剂优选氯化月桂基三甲基铵、氯化烷基苄基甲基铵、溴化烷基苄基二甲基铵、溴化苄基三甲基铵、苯扎氯铵、十六烷基三甲基铵溴化物17.权利要求1-16的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的制备方法，包括在连续流动反应器中、如果需要在药学可接受的酸或碱的存在下从西地那非碱或其药学可接受的盐与一种或多种稳定剂或聚电解质或其混合物的适合溶液中沉淀纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶18.根据权利要求17的方法，其使用基于微流体的连续流动反应器作为连续流动反应19.根据权利要求17-18的方法，包括(1)将西地那非碱或其药学可接受的盐和任选的一种或多种聚电解质或稳定剂或其混合物溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含一种或多种聚电解质或稳定剂或其混合物、如果需要在药学可接受的酸或碱的存在下的溶液中；和⑶沉淀来自步骤⑵的制剂20.根据权利要求17-18的方法，包括(1)将西地那非碱或其药学可接受的盐和一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；将来自步骤(1)的制剂加入到任选包含一种或多种聚电解质或稳定剂或其混合物、如果需要药学可接受的酸或碱的存在下的溶液中；和C3)沉淀来自步骤⑵的制剂21.根据权利要求17的方法，包括(1)将西地那非碱或其药学可接受的盐和一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；( 将来自步骤(1)的制剂加入到包含药学可接受的酸或碱的溶液中；和⑶沉淀来自步骤⑵的制剂22.根据权利要求17-21的方法，包括(a)使用彼此易混溶的两种不同溶剂，其中西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶仅溶于它们之一；或(b)在两个步骤中使用相同的溶剂，其中西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的聚电解质复合物形成纳米结构的颗粒，实际上，限制为所应用的聚电解质、稳定剂可溶于所用的溶剂23.药物组合物，其包含根据权利要求1和6的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和任选的药学可接受的辅助材料24.权利要求23的药物组合物，其中将该组合物配制成(a)用于选自口服、肺、直肠、结肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口含、鼻和局部施用的施用；(b)选自液体分散体、气雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶、冻干制剂、口腔薄膜、片剂、胶囊的剂型；(C)选自控释制剂、速熔制剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂和混合的速释和控释制剂的剂型；或(d) (a)、(b)和(c)的任意组合25.权利要求23的药物组合物，其中将该组合物配制成口腔薄膜剂型26.对需要的个体的治疗方法，通过对该个体施用有效量的权利要求116的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶来进行27.权利要求116的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在制备药物中的用途28.权利要求H6的在水中具有约5mg/ml的溶解度的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在降低用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的剂量中的用途29.权利要求116的在生理介质中具有瞬时再分散性的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的用途30.权利要求116的具有增强的透皮渗透性的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在降低用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的剂量中的用途31.权利要求116的在人胃肠道中具有增加的吸收的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在降低用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的剂量中的用途32.权利要求116的具有快速起效的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在降低用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的剂量中的用途33.权利要求116的在降低剂量下具有减少的变异性的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的剂量中的用途

本发明涉及纳米结构的(纳米颗粒的)西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶、 包含它们的组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物本发明的西地那非碱纳米颗粒、其药学可接受的盐和共结晶、其组合物具有小于约500nm的平均粒度西地那非碱及其盐、尤其是枸橼酸西地那非抑制cGMP特异性磷酸二酯酶5型(PDEV)，即调节阴茎中血流的酶本发明的组合物用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压(PAH)