专利名称：抗癌药奥沙利铂的一种新合成工艺的制作方法 奥沙利铂的化学名为(反式-1R，2R-二胺环己烷)·乙二酸根合铂(II)，是以反式-1R，2R-二胺环己烷(简称DACH)为载体，乙二酸根为离解基团的铂(II)配合物，由瑞士Debiopharm公司研制开发，于1996年10月在法国率先批准上市。目前还在欧洲及南美洲的其它国家上市。2003年全球销售额达到8亿欧元。我国于1999年批准奥沙利铂针剂进口，并在国内15家医院应用进口药品进行了临床试验，效果良好。2000年11月，南京制药厂研制开发的国产奥沙利铂获得国家药品监督管理局颁发的新药证书及生产批文，商品名为“奥铂”，产品已经开始投放市场。近年来，奥沙利铂市场长势强劲。2003年该药连续四个季度名列我国销售额领先的前50位药品行列，且排名呈上升趋势，2003年4季度排第30位。2005年奥沙利铂在处方药市场的销售额达到了12个亿以上。目前，专利报道的奥沙利铂的合成均引用铂类抗癌药如顺铂、卡铂、等的经典合成方法[Emest Wong，Christen M G.Current Status of Platinum-basedAntitumor Drugs.Chem.Rev.，1999，992451-2466]，即以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现(1)加入KI，转化成K2PtI4，与载体基团DACH反应，制备出相应的cis-[Pt(II)(DACH)·X2]中间体(X＝Cl，I)；(2)中间体与AgNO3或Ag2SO4或Ag2O反应，过滤分离AgI或AgCl沉淀，得到cis-[Pt(II)(DACH)·(H2O)2]2+；(3)与离去基团乙二酸的钾或钠盐反应，制得目标化合物奥沙利铂。或中间体直接与乙二酸的银盐反应，过滤分离AgI或AgCl沉淀，母液浓缩得到奥沙利铂。专利和文献采用的奥沙利铂的合成方法存在如下的缺点和不足第一，由于合成中使用了银化合物，最终的奥沙利铂产物中会引入银杂质，影响产品的质量。含银化合物注射对人体具有高毒性，所以美国药典(USP27)和欧洲药典(EP4)对铂类抗癌药中的银含量进行限制，如卡铂Ag＜10ppm；奥沙利铂Ag＜5ppm。第二，cis-[Pt(II)(DACH)·X2]中间体与对应的银化合物反应不完全，10-20％的未反应的铂化合物进入AgI或AgCl沉淀中。含铂的AgI废渣的分离和回收一直是冶金中的难题，需湿法和火法联用使用才能达到Pt、Ag的回收。由于处理过程长，造成Pt的分散和损失，以K2PtCl4为起始原料计算，金属铂的损失达到5％，大大增加了奥沙利铂的生产成本。
本发明目的是提供一种无银合成奥沙利铂的新工艺，以克服专利和文献报道的方法的缺点和不足。本发明的合成奥沙利铂的新工艺为先将四氯合亚铂酸盐M2PtCl4和DACH反应，生成cis-[Pt(II)(DACH)·Cl2]，然后与乙二酸盐反应得目标化合物奥沙利铂。涉及的化学反应和路线为 奥沙利铂M＝K，Na，Li DACH＝反式-1R，2R-二胺环己烷本发明合成的奥沙利铂工艺尚未见报道，属于新工艺，具有合成路线短、不引入对人体有害的重金属Ag和含铂废料回收简单，并且铂回收率达99.5％以上的优点，可规模化生产，为生产奥沙利铂制剂提供高纯度的原料药。
(1)二氯环己二胺铂(II)的制备取10g(24mmol)K2PtCl4，溶于100ml的水中，加入2.8g(24.6mmol)的环己二胺(15ml水加10ml无水乙醇)在30～40℃反应2小时，冷却，析出淡黄色的结晶，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在65℃下真空干燥4小时，得到8.7克二氯环己二胺铂产率95％。
特征结构参数为<1>元素分析C 19.01％；H 3.61％；N 7.31％；Pt 51.27％，与理论值C 18.95％；H 3.68％；N 7.38％；Pt 51.3一致。
(2)奥沙利铂的合成取4g(7.8mmol)二氯环己二胺铂，置于500ml烧杯中加水320ml，再加入11.5克草酸钾(62.4mmol)，用20％NaOH调PH＝6-7，在60～70℃反应8小时，冷却，过滤，滤液用旋转蒸发器浓缩至小体积，冷却，过滤，水、乙醇洗涤后在65℃下真空干燥4小时，得到2.92g奥沙利铂，产率70％(扣出没有反应的)。
(3)奥沙利铂的提纯取2.92g的奥沙利铂粗品，溶于90ml的沸水中，乘热快速过滤，滤液冷却至5℃，析出白色的结晶，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在65℃下真空干燥4小时，得到1.75g奥沙利铂精品，产率62％，纯度经HPLC分析为99.4％，银含量经AAS测定为＜1ppm，比旋光度-73°。
特征结构参数为<1>元素分析C 24.31％；H 3.52％；N 7.0％；Pt49.15％。与理论值C 24.18％；H 3.53％；N 7.05％；Pt 49.12％。一致。<2>FAB+-MS m/e＝397(M+，100％)。<3>IR(cm-1，KBr压片)与我们以前申请的奥沙利铂专利一致。这些参数符合奥沙利铂的化学结构。
(4)含铂的废料的回收将第一步，第二步和第三部反应的含铂废液集中，用氨水调节PH＞11，滴加水合联氨还原铂至反应液无色为止，继续加热反应30分钟，冷却，过滤收集铂于滤纸中，用水洗涤后在800℃下灼烧4小时，得到金属铂1.4g，经发射光谱分析纯度为99.99％，铂的损失小于0.3％。


本发明涉及一种合成铂类抗癌药奥沙利铂(oxaliplatin))的新工艺。工艺过程为将四氯合亚铂酸盐M