专利名称：一种奥沙利铂注射剂的制作方法奥沙利钼(oxaliplatin，L-OHP)是由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi 公司生产销售，1996年10月在法国率先上市的第三代钼类抗癌药物。奥沙利钼的分子结构有3个光学异构体，即反式-1 (lR，2R-dach，奥沙利钼)、反式_d (1S，2S-dach)和顺式内消旋-(lR，2S-dach)异构体。一般来说，他们的相对摩尔效价大小顺序为反-1 >反_(1> 顺-异构体，即奥沙利钼的活性最大。奥沙利钼的化学结构与顺钼和卡钼具有显著的差别， 该药不仅使顺钼和卡钼的毒副作用有较好的改善，而且扩大了它们的活性谱，对某些耐顺钼或卡钼的肿瘤也具有活性。该药是对结、直肠转移癌，尤其是对耐5-FU的结、直肠癌有较好疗效，并与5-FU具有协同作用。目前，奥沙利钼以冻干粉末形式用于临床前试验和临床试验，其只是在对给病人给药前才使用注射水或5%葡萄糖溶液来重新组配，然后用5%葡萄糖溶液进行稀释。但是，这样的冻干产品具有一些缺点首先，冻干法过程相对复杂且操作昂贵；此外，冻干产品的使用需要在使用时将产品重配，这为在选择合适的组配溶液时提供了发生差错的机会。例如，如果在奥沙利钼冻干产品的重配时误用了 0. 9% NaCl溶液，后者是重配冻干产品或稀释液体制剂时极为常用的溶液，则将对活性成分有害，这在于将会发生快速反应，不仅造成奥沙利钼的损失，还会导致样品沉淀产生。冻干产品的其它缺点有(a)相对于不需要重配的无菌产品而言，冻干产品的重配增加了微生物污染的风险；(b)与经过滤灭菌或加热(最后的)灭菌的溶液产品比较，冻干产品具有更大的灭菌失败的风险；以及(c)冻干产品在重配时具有不完全溶解的潜在性，导致不合乎注射产品需求的颗粒。鉴于以上所述的缺陷，人们开始研究如何制备一种即时可用的经稳定的奥沙利钼含水液体制剂。由于研究表明奥沙利钼的含水溶液随着时间推移可以降解产生不同量的二水DACH钼、二水DACH钼二聚物和钼类杂质，由于任何药物制剂中存在的杂质量可以，且在许多情况下，影响制剂的毒理学特性，因此，开发奥沙利钼注射剂的关键是要解决奥沙利钼在溶液中的稳定性问题。WO 9943355公开了一种添加有效稳定量的缓冲液(基于草酸或其碱金属盐)至奥沙利钼的水性溶液中构成的奥沙利钼溶液组合物。由于奥沙利钼的分解释放出草酸，认为在平衡体系中该添加可抑制分解。然而，草酸是有毒的，且可损害肾和其它器官。通过草酸和/或其盐的奥沙利钼溶液的稳定的适用性也值得怀疑，因为其并没有考虑在络合物中配体的螯合键的情况。WO 03047587公开了一种将有效量的乳酸、其盐或乳酸盐缓冲液作为稳定剂添加至奥沙利钼的水性溶液中构成的奥沙利钼溶液组合物。但稳定性测试已经表明该溶液组合物在40°C下储存5周后，会沉淀出少量的黑色颗粒，明显为还原的金属钼。专利申请WO 2006/048194公开了一种添加乙酸钠或乙酸盐至奥沙利钼的水性溶液中而构成的奥沙利钼溶液组合物，并指出以非常小的浓度存在，并在pH = 4 6时可得到最好的稳定结果。但本发明人实验发现所述的奥沙利钼溶液组合物在灭菌后杂质含量显著增加，且灭菌前后的PH值变化大。如上所述，现有技术已经对奥沙利钼于水中的稳定性进行了多种尝试，其使用许多有时具有令人吃惊的相反的化学性质的助剂物质，有机或无机酸，单糖、二糖和寡聚糖或聚合化合物。进行这些研究，其目的在于达到主要稳定有效化合物-奥沙利钼，而不考虑伴随杂质的负作用。显然地，偶然选择了稳定化的化合物，而没有理解到是由于活性化合物的分解的原因。这也是为什么在所引用的专利申请中描述的结果自相矛盾的原因。在一篇文献中所要求保护的化合物作为强力稳定剂中，根据其它的作者显示没有稳定活性。该结果的不一致性和不可复制性可解释为活性化合物中催化性有效杂质的量不同。此类杂质通常以微量存在，其不能通过当前使用的分析方法检测到，并因此在奥沙利钼的质量检测中不可能发现该杂质。由活性化合物于水性载体中的溶液构成的奥沙利钼的液体组合物仅看起来简单。 事实上，它们代表非常复杂的体系，其成分之间相互作用，它们的相互作用影响该体系的性能和性质。奥沙利钼于水性体系中的分解受到许多物理以及化学因素的影响，并且可能给出多种或者无活性或更坏的情形具有严重副作用的产品。因此，本领域急需开发一种真正解决了奥沙利钼在溶液中的稳定性问题的奥沙利钼注射剂。
针对现有技术所存在的上述问题，本发明的目的是提供一种真正解决了奥沙利钼在溶液中的稳定性问题的奥沙利钼注射剂，以满足奥沙利钼注射剂的工业制备要求和作为药物制剂的质量要求。为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下一种奥沙利钼注射剂，包含奥沙利钼、有效稳定量的醋酸与醋酸的药学上可接受的盐形成的缓冲溶液及药学上可接受的载体。所述的醋酸的药学上可接受的盐推荐为水溶性醋酸碱金属盐，例如醋酸钠、醋酸钾等，优选醋酸钠。所述的药学上可接受的载体是指药学上可接受的注射剂载体，推荐为注射用水或注射用水与乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇、可药用乳糖、葡萄糖、甘露醇中的任意一种或二种以上形成的混合溶液，优选为注射用水。本发明所述的奥沙利钼注射剂的最佳方案为由奥沙利钼、醋酸与醋酸钠形成的缓冲溶液及注射用水组成。所述的缓冲溶液中的醋酸与醋酸钠的摩尔比推荐为1 1 5 1;优选为 3 1 5 1 ；最佳为3 1 4 1。所述的奥沙利钼注射剂中的醋酸及醋酸钠的摩尔浓度均推荐为5X10—6 5 X KT2M ；优选为 5 X 1(Γ5 5 X IO^3M0所述的奥沙利钼注射剂中的奥沙利钼的质量浓度推荐为1 7mg/ml ；优化为2 5mg/ml ；最佳为 5mg/mL·所述的奥沙利钼注射剂的pH值推荐为3 7 ；优选为3 5，最佳为3. 7 4. 7。所述的奥沙利钼注射剂的制备方法，包括如下步骤a)将奥沙利钼加热溶解在可药用载体中，溶解后冷却至室温；b)加入醋酸与醋酸的药学上可接受的盐形成的缓冲溶液，并用可药用载体补足至终体积，过滤、灌装、灭菌。步骤a)中的溶解温度推荐为40 60°C，优选为50°C。本发明以醋酸与醋酸的药学上可接受的盐形成的缓冲溶液作为稳定剂制备的奥沙利钼注射剂，与目前已知的奥沙利钼溶液组合物相比，具有更好的质量和更优越的稳定性，且不另外引入需要控制、能引起副作用的杂质；与冻干粉末形式的奥沙利钼制剂不同， 本发明的注射剂制造成本低廉且生产过程简单、可即时使用；而且可以通过加热灭菌而不会负面影响制剂的质量，从而满足了奥沙利钼注射剂的工业制备要求和作为药物制剂的质量要求。本发明公开了一种奥沙利铂注射剂，所述的注射剂包含奥沙利铂、有效稳定量的醋酸与醋酸的药学上可接受的盐形成的缓冲溶液及药学上可接受的载体。本发明以醋酸与醋酸的药学上可接受的盐形成的缓冲溶液作为稳定剂制备的奥沙利铂注射剂，具有好的质量和优越的稳定性，且不另外引入需要控制、能引起副作用的杂质；与冻干粉末形式的奥沙利铂制剂不同，本发明的注射剂制造成本低廉且生产过程简单、可即时使用；而且可以通过加热灭菌而不会负面影响制剂的质量，从而满足了奥沙利铂注射剂的工业制备要求和作为药物制剂的质量要求。