专利名称：一种盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂及其制备方法莫西沙星是第四代氟喹诺酮类抗生素，因其抗菌谱广、耐药性低、抗菌作用强、半衰期长、光毒性低等优点，成为非常有效的抗感染剂。莫西沙星的原研厂家是德国Bayer公司，莫西沙星片于1996年6月最先在德国上市，商品名Avel0X ;同年12月获美国FDA批准上市。2001年11月，盐酸莫西沙星氯化钠注射剂获美国FDA批准上市，2005年在中国上市，商品名拜复乐。与其他剂型相比，注射剂具有不受PH值、酶、食物等影响，以及吸收快、作用迅速、无首过效应、生物利用度高等优势，因此研制莫西沙星注射剂并将其用于临床，对于那些不能口服给药或者急需短时间起效的重症患者十分重要。中国专利ZL00811427. 7公开了莫西沙星或其盐，在与铁离子、糖或糖醇共同存在时，40°C贮存4-8周，就会形成棕色无定形颗粒和不溶性微粒数，并且上述颗粒和微粒数超过了药典所要求的限度。为了改变上述问题，该专利公开了一种盐酸莫西沙星和氯化钠的水制剂。中国专利CN101732246A公开了一种盐酸莫西沙星氯化钠大容量输液剂，其含有基于莫西沙星的量为O. 03% -1%重量/体积的盐酸莫西沙星、O. 001% — 3%重量/体积的弱酸、弱酸盐、磷酸、氨基酸或磷酸盐和氯化钠及注射用水，该专利也是为了解决盐酸莫西沙星在氯化钠溶液中溶解度较小导致其在存放的过程中低温下容易发生沉淀的问题。上述两种莫西沙星大容量注射剂，由于均含有氯化钠，这极大限制了在水肿性疾病、急性肾功能衰竭、高血压、低钾血症等患者的抗感染治疗。而作为静脉使用的浓溶液型注射剂，由于使用前可以灵活的选择氯化钠、葡萄糖、甘露糖、还原糖、林格氏液等稀释剂稀释使用。为了能够使患者适应范围可以更广，耐受性更好，因此开发一种新的莫西沙星的浓溶液注射剂是非常必要的。根据中国专利ZL00811427. 7所述，莫西沙星以盐酸盐的形式在O. 8%氯化钠溶液中的溶解度为O. 2% (w/v);同时根据已上市的盐酸莫西沙星氯化钠输液剂(拜复乐)药品说明书，其上市品规格是250ml中含O. 4g莫西沙星和2. Og氯化钠，可以计算出已上市品是一种盐酸莫西沙星的不饱和溶液。而针对规格为20ml以下的浓溶液型注射剂，根据中国专利ZL00811427. 7所述盐酸莫西沙星在水溶液中溶解度I. 8% (w/v)计算，若每支盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂要达到拜复乐的装药量，则为过饱和溶液。由于浓溶液型注射剂中的药物浓度高，不恰当的增溶方法容易使药物降解或增溶剂与药物反应，生成新的杂质，对药物的稳定性和安全性也是不利的，若加入的增溶剂的量较大，也会对药物的安全性造成一定的影响。杂质的研究是药品研发的一项重要内容，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。规范地进行杂质的研究，尽量减少药品中无药理活性和治疗作用的杂质含量，为上市药品的质量、安全性和有效性提供了更确切的保证，使更多患者获得收益。根据国家食品药品监督管理局的莫西沙星注射液进口注册标准的规定，莫西沙星注射液中的总杂质含量不得超过 3%0。中国专利CN101181271A公开了一种喹诺酮类药物与门冬氨酸形成水溶性盐以增加其水溶性的方法。其具体方法为将喹诺酮类药物与门冬氨酸在水中形成可溶性的盐后，放于干燥器中挥干水分，使其变为固体状，临用前再以水复溶为小容量型注射剂或将喹诺酮类药物与门冬氨酸在水中直接反应形成水溶性盐的水溶液。但是申请人在试验中发现，将莫西沙星先与门冬氨酸成盐，再挥干水分制备得到的盐固体虽然水溶性比盐酸莫西沙星好，但稳定性较差，当将该莫西沙星门冬氨酸盐固体与盐酸莫西沙星原料在相同条件下做加速试验以测其稳定性时，莫西沙星门冬氨酸盐在40°C下放置3个月后最大单杂量超过3%。，而盐酸莫西沙星在40°C下放置3个月后最大单杂量并无明显变化。而莫西沙星不与盐酸成盐，直接与门冬氨酸形成水溶性盐所制备的注射液与莫西沙星门冬氨酸盐一样具有稳定性较差的缺陷，在60°C下加速实验10天后，溶液颜色变为褐色，有关物质也明显增加；有关上述莫西沙星与门冬氨酸的溶液容易变为褐色，在中国专利CN101732246A也有记载。·中国专利CN101732246A公开了加入一定量的弱酸或磷酸的钠盐以解决盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂溶解性差和质量不稳定的技术方案。但经过试验发现，其专利所公开的醋酸钠盐、磷酸钠盐和乳酸钠盐用量需在O. lmol/L以上时才会对浓溶液型盐酸莫西沙星起到有效的增溶和提高稳定性的作用，并且有些磷酸盐用量O. 2mol/L以上时，也不能对盐酸莫西沙星起到有效的增溶作用；其专利所公开枸橼酸钠盐和酒石酸钠盐会导致凝血功能下降，碳酸钠盐质量可控性差，60°C下加速实验10天后，有关物质增加大。因此，开发一种效果更优的新的盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂是十分必要的，所述浓溶液型注射剂中所含的增溶剂用量更小，安全性更好；同时对于提高盐酸莫西沙星浓溶液的溶解性、稳定性，效果更加显著；而且制备出的注射液质量更加稳定。
本发明需要解决的技术问题之一是盐酸莫西沙星在浓溶液中过饱和，溶解性、稳定性差的问题。为了解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案 本发明一方面提供了一种盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂，具体为含有莫西沙星的量为1%-4% (g/ml)和O. 005-lmol/L的不含硫的氨基酸或其药学上可接受的盐；或含有莫西沙星l%-4%(g/ml)、0. 005-lmol/L的不含硫的氨基酸和其药学上可接受的盐；其中所述莫西沙星优选为1.8%-4% (g/ml)。上述不含硫的氨基酸选自门冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸，优选为门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，最优选为门冬氨酸。上述的不含硫的氨基酸的药学上可接受的盐可以为钠盐、钾盐、铵盐、醋酸盐、磷酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐等，优选为盐酸盐、钠盐。本发明还提供了一种具体的注射用盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂，其中含有莫西沙星 I. 8%-2· 67% (g/ml),门冬氨酸或其盐 O. 005-0. lmol/L. 本发明又提供了四种具体的注射用盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂，具体为含有莫西沙星I. 8%-2. 67% (g/ml )，谷氨酸或其盐O. 01-0. 2mol/L或莫西沙星I. 8%-4% (g/ml)，组氨酸O. 01-lmol/L或莫西沙星I. 8%-4%(g/ml),鸟氨酸或其盐为O. 01-0. 5mol/L或莫西沙星I.8%-4% (g/ml )，赖氨酸或其盐 O. 01-0. 8mol/L。上述的浓溶液型注射剂的pH值为3-6 ;优选为3. 44-5. 6 本发明还提供了上述注射用盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂的制备方法，具体步骤如
下 (I)按配料量称取盐酸莫西沙星、上述氨基酸或其盐，加批量体积50% 95%注射用水，充分搅拌使溶解，加PH调节剂调节PH值3-6，或按配料量称取上述氨基酸或其盐，加批量体积50% 95%注射用水，充分搅拌使溶解，加PH调节剂制备成PH值为3-6缓冲溶液，再加入盐酸莫西沙星充分搅拌使溶解，或与盐酸莫西沙星的水溶液混和。(2)活性炭吸附或不吸附后，校正或不校正PH值，加注射用水补足至批量体积，经滤膜过滤、灌装、湿热灭菌8-60分钟制得。本发明还提供了一种具体的盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂的制备方法，具体步骤如下
(O按配料量称取盐酸莫西沙星、门冬氨酸或其盐，加批量体积50% 95%注射用水，充分搅拌使溶解，加PH调节剂调节PH值3-6，或按配料量称取门冬氨酸或其盐，加批量体积50% 95%注射用水，充分搅拌使溶解，加PH调节剂制备成PH值为3-6缓冲溶液，再加入盐酸莫西沙星充分搅拌使溶解，或与盐酸莫西沙星的水溶液混和。(2)活性炭吸附或不吸附后，校正或不校正PH值，加注射用水补足至批量体积，经滤膜过滤、灌装、湿热灭菌8-60分钟制得。
本申请发明人通过大量试验研究发现
含有基于莫西沙星的量为I. 8%的盐酸莫西沙星浓溶液，在60°C下放置10天后均会析出和产生片状或玻璃状晶体，或在安瓿底部形成烟雾状沉淀。经检测这些明显的析出物和可见异物主要为药物溶解性差产生的药物晶体。本申请发明人尝试调整溶液PH值进行改善，发现如果溶液PH值高于6. O以上，盐酸莫西沙星溶解度会明显提高，能解决60°C下放置10天后析出和产生可见异物的问题，但有关杂质的量也会随pH值的增高而明显增加。本申请发明人尝试加入丙二醇-水(20:80)复溶剂或加入O. 2%的吐温_80增溶，发现这两种增溶剂均能解决盐酸莫西沙星浓溶液注射剂在60°C下放置10天后析出和产生可见异物的问题，但在安全性实验中发现，所制备的注射液刺激性太强。本申请发明人尝试用中国专利CNlOl 181271A公开的方法，用莫西沙星与门冬氨酸形成水溶性盐的方法提高溶解度，发现采用该方法药物溶解度会明显提高，能解决注射液60°C下放置10天后会析出和产生可见异物问题，但药液颜色变为褐色、有关物质也明显增加。说明这种提高莫西沙星溶解性的方法制备出的注射液稳定性差。本申请发明人也尝试用中国专利CN101732246A公开的方法，加入醋酸钠盐、磷酸钠盐、乳酸钠盐和碳酸钠盐制备注射液，但经试验和研究发现，醋酸钠盐、磷酸钠盐和乳酸钠盐用量需在O. lmol/L以上时才会对浓溶液型盐酸莫西沙星起到有效的增溶和提高稳定性的作用，并且有些磷酸盐用量O. 2mol/L以上时，也不能对盐酸莫西沙星起到有效的增溶作用；枸橼酸钠盐和酒石酸钠盐会导致凝血功能下降，碳酸钠盐质量可控性差，60°C下加速实验10天后，有关物质的量明显增加。本发明申请人通过大量试验后惊异地发现，某些特定的氨基酸，如蛋氨酸、半胱氨酸、胱氨酸等会在增加盐酸莫西沙星在浓溶液中的溶解度的同时，导致有关物质急剧增加，其所产生的杂质含量超过O. 3%。，而这三种氨基酸均是含硫氨基酸。同时本发明申请人发 现，不含硫氨基酸，如冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸或其盐，不仅能提高盐酸莫西沙星在浓溶液型注射剂中的溶解性，同时60°C下放置10天后有关物质可控制在O. 3%。以内。并且某些特定的不含硫氨基酸或其盐，如门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，在盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂中的加入量在
O.005mol/L时即有显著提高盐酸莫西沙星溶解度的作用，上述这几种氨基酸或其盐的加入量在O. 02mol /L以上时就能起到加入O. lmol/L的弱酸钠盐或磷酸钠盐相同的增溶效果，从而解决莫西沙星注射液60°C下放置10天后会析出和产生可见异物的问题，并且杂质含量无明显变化。本申请发明人通过大量的试验还发现，无论是在已含有上述氨基酸的盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂中加入酸或碱后又在溶液中形成了上述氨基酸的盐，还是在已含有上述氨基酸的盐的盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂中加入酸或碱后又在溶液中形成了上述氨基酸，只要保持适宜的PH值，即可起到增溶作用。同时，随不含硫氨基酸或其盐用量增加，增溶能力也明显增加，甚至可以将莫西沙星以盐酸盐的形式在水溶液中的溶解度提高至4%。并且高温60°C加速10天后有关物质仍可控制在O. 3%。以内。
对比实施例 对比例I
原辅料名称50支用量含量(g/ml)
盐酸莫西沙星21. 82g(相当于莫西沙星20g) 2%
氢氧化钠适量
注射用水加至IOOOml
取800ml注射用水，加入处方量盐酸莫西沙星，加热搅拌溶解，加氢氧化钠溶液调节pH值至4. 40，加注射用水至1000ml。0.22 u m微孔滤膜过滤，灌装，121°C热压灭菌15min。
对比例2
原辅料名称50支用量含量(g/ml)
盐酸莫西沙星21. 82g(相当于莫西沙星20g) 2%
氢氧化钠适量
注射用水加至IOOOml
取800ml注射用水，加入处方量盐酸莫西沙星，加热搅拌溶解，加氢氧化钠溶液调节pH值至6. 00，加注射用水至1000ml。0.22 u m微孔滤膜过滤，灌装，121°C热压灭菌15min。对比例3原辅料名称50支用量含量(g/ml)/摩尔浓度
莫西沙星20g2%
门冬氨酸6.630.05mol/L
注射用水加至IOOOml
按处方取莫西沙星、门冬氨酸，加250ml水，搅拌40min使充分溶解(使形成莫西沙星门冬氨酸盐)，加注射用水至1000ml。测PH值为5. 96，O. 22 u m微孔滤膜过滤，灌装，121°C热压灭菌15min。 对比例4
原辅料名称50支用量含量(g/ml) /摩尔浓度
盐酸莫西沙星 21.82g(相当于莫西沙星20g) 2%
醋酸钠三水合物 27. 22O. 05mol/L
冰醋酸适量
注射用水加至IOOOml
取800ml注射用水，加入处方量醋酸钠三水合物搅拌溶解，加入处方量盐酸莫西沙星，搅拌溶解，用冰醋酸调PH值至4. 40，加注射用水至1000ml。0.22 u m微孔滤膜过滤，灌装，121°C热压灭菌15min。对比例5
原辅料名称50支用量含量(g/ml)/摩尔浓度
盐酸莫西沙星 21.82g(相当于莫西沙星20g) 2%
乳酸钠56.03g0.05mol/L
乳酸适量
注射用水加至IOOOml
取800ml注射用水，加入处方量乳酸钠搅拌溶解，加入处方量盐酸莫西沙星搅拌溶解，用乳酸调pH值至4. 40，加注射用水至1000ml。O. 22 u m微孔滤膜过滤，灌装，121°C热压灭菌 15min。
对比例6
原辅料名称50支用量含量(g/ml)/摩尔浓度
盐酸莫西沙星 21.82g(相当于莫西沙星20g) 2%
磷酸二氢钠二水物31. 20gO. 2mol/L
氢氧化钠适量
注射用水加至IOOOml
取800ml注射用水，加入处方量磷酸二氢钠二水物搅拌溶解，加入处方量盐酸莫西沙星，加热搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH值至4. 40，加注射用水至1000ml。0.22 u m微孔滤膜过滤，灌装，121°C热压灭菌15min。对比例7
原辅料名称50支用量含量(g/ml) /摩尔浓度
盐酸莫西沙星 21.82g(相当于莫西沙星20g) 2%
醋酸钠三水合物 13. 61O. lmol/L冰醋酸适量
注射用水加至IOOOml
取800ml注射用水，加入处方量醋酸钠三水合物搅拌溶解，加入处方量盐酸莫西沙星，搅拌溶解，用冰醋酸调PH值至4. 40，加注射用水至1000ml。0.22 u m微孔滤膜过滤，灌装，121°C热压灭菌15min。
对比例8
原辅料名称50支用量含量(g/ml) /摩尔浓度
盐酸莫西沙星 21.82g(相当于莫西沙星20g) 2%
半胱氨酸24. 32gO. 2mol/L
醋酸适量
注射用水加至IOOOml
取700ml注射用水，加入处方量半胱氨酸和盐酸莫西沙星加热搅拌溶解，加醋酸溶液至PH值4. 40，加注射用水至1000ml。O. 22 u m微孔滤膜过滤，灌装，121 °C热压灭菌15min。对比例9
原辅料名称50支用量含量(g/ml) /摩尔浓度
盐酸莫西沙星 21.82g(相当于莫西沙星20g) 2%
甲硫氨酸29.84gO. 2mol/L
朽1檬酸适量
注射用水加至IOOOml
取700ml注射用水，加入处方量甲硫氨酸和盐酸莫西沙星加热搅拌溶解，加柠檬酸溶液至PH值4. 40，加注射用水至1000ml。0.22 u m微孔滤膜过滤，灌装，121°C热压灭菌15min。上述对比例样品经60°C加速考察10天，以性状、总杂质为评价指标，与O天比较，结果见下表


本发明涉及一种含有不含硫氨基酸或其药学上可接受的盐的盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂及其制备方法。该种盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂中所含的增溶剂用量更小，安全性更好；同时对于提高盐酸莫西沙星浓溶液的溶解性、稳定性，效果更加显著；而且制备出的注射液质量更加稳定；且制备工艺流程简单，操作简便。