专利名称：一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法和用途的制作方法氟喹诺酮类药物是近二十多年来发展非常迅速的一种全合成抗菌药物，主要作用 于细菌DNA的螺旋酶及拓扑异构酶，具有抗菌谱广、抗菌作用强，安全性高等特点，在临床 上被广泛应用于治疗由革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌等引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软组 织、耳鼻喉科、妇科及结核病等各种感染。根据喹诺酮类药物的化学结构、抗菌作用和体内 过程可划分为一、二、三、四代，其中第三代药物如环丙沙星、左氧氟沙星等由于具有优异的 抗感染作用和安全性，已跻身于世界畅销药物之列。但随着喹诺酮类药物使用范围的扩大 以及用量的增加，在抵御各种感染性疾病的同时，耐药现象日趋严重，主要是由金黄色葡萄 球菌、革兰氏阳性菌及绿脓菌等引起的耐药，以及与非留体抗炎药合用诱发痉挛、光敏毒 性、关节毒性等不良反应，因此需要开发新的喹诺酮类药物来克服这些问题。盐酸莫西沙星是德国Bayer公司研究开发的新广谱高效第四代氟喹诺酮抗菌药， 于1996年6月最先在德国上市，商品名=Avelox,同年12月获美国FDA批准上市。本品片 剂于2002年在中国上市，2005年盐酸莫西沙星氯化钠注射液在中国上市，商品名拜复乐。 从化学结构来看，莫西沙星7位取代基团为二氮杂双环，可减少微生物主动外排所致的耐 药(是喹诺酮类药物交叉耐药的主要机制)，保证了其耐药性低的优势，在8位引入甲氧基 团，使本品在保留喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌原有抗菌活性的同时，增强了对革兰氏阳 性菌、非典型病原菌和厌氧菌的抗菌作用。莫西沙星除对铜绿假单胞菌的抗菌活性弱于左 氧氟沙星之外，对非典型病原菌如肺炎链球菌、衣原体、军团菌、有芽胞和无芽胞的厌氧菌 等都强于左氧氟沙星。此外，莫西沙星对内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类和四环素 类抗生素耐药的细菌亦有效，且和这些抗菌药物无交叉耐药性。莫西沙星不是肝细胞色素 Ρ-450同工酶抑制剂，因此与许多其它药物之间不存在相互作用。盐酸莫西沙星临床上应用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎、慢性支 气管炎急生发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染等。在治疗社区获得性肺炎方 面，根据Koch H等对本品上市后的监测结果，1467例确诊为社区获得性肺炎患者口服莫西 沙星0. 4g，每日1次，90 % 99 %患者的症状得到改善或治愈，54. 2 %的患者服用莫西沙 星，3日后症状改善，平均治愈时间为8. 0士2. 7日，不良反应发生率为0. 7%，主要为胃肠道 反应，本品可作为社区获得性肺炎治疗的首选药物M。莫西沙星作为超广谱氟喹诺酮类抗菌药物，由于本品作用于细菌的两个靶位即拓 扑异构化酶II和IV，所以本品不仅对敏感的细菌有效，而且对耐药菌株也有高度活性。临 床上对多种感染显示出优良的治疗效果。本品的最大特点是对常见的引起呼吸道感染的细 菌包括肺炎链球菌、流感杆菌、卡他莫拉汉氏菌及肺炎支原体、肺炎衣原体均有高度活性包 括对B—内酰胺类抗生素、大环内酯类及已有氟喹诺酮药物均耐药的菌株。同时本品对呼吸系统组织及体液的渗透性良好，且耐受性和安全性均良好。莫西沙星的穿透力强，在肺 组织中能保持较高浓度，对慢性支气管炎急性发作以及慢性阻塞性肺病细菌感染的疗效独 特。近几年，由于空气污染等多种原因，我国呼吸系统感染发病率直线上线，本品在此领域 内有显著的优势。需求量稳步攀升。自1999年9月1日Bayer公司首先在德国上市本品以 来，相继已在美国、欧联盟、拉丁美洲和亚洲地区数十个国家上市，商品名Avelox，Actira, Octegra, Proflox。世界范围至少已有600多方例患者应用过本品。本品已逐渐成为治疗 呼吸道感染的重要药物。中国专利00811427. 7涉及了一种莫西沙星/氯化钠制剂。中国 专利00811427. 7记载了盐酸莫西沙星与葡萄糖的水制剂由于铁离子的原因导致此种制剂 的稳定性很差。
本发明的目的在于提供一种新的盐酸莫西沙星氯化钠注射液。本发明的目的在于提供此种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法及用途。本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液在低温放置过程中不会析晶。本发明的盐酸莫西沙星组合物与市售的盐酸莫西沙星氯化钠注射液比较有如下 优势1、盐酸莫西沙星在氯化钠(拜复乐)溶液中溶解度较小导致其在存放的过程中低 温下容易发生沉淀；本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液在低温下不会发生沉淀。2、盐酸莫西沙星在氯化钠溶液中溶解度较小，盐酸莫西沙星制备成氯化钠制剂时 的规格为0. 4g/250ml ；本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液规格可为0. 4g/100ml。3、盐酸莫西沙星氯化钠溶液放置不溶性微粒增大；本发明的盐酸莫西沙星氯化钠 注射液放置不会出现微粒增大现象。本发明人意外的发现制备盐酸莫西沙星氯化钠注射液时候加入少量pH调节剂 (有机酸、有机碱、无机酸、无机碱)、金属离子络合剂(依地酸钙钠、依地酸、依地酸二钠) 能极大的提高盐酸莫西沙星在氯化钠溶液中的溶解度，并且其溶液稳定性有很好的提高。上述盐酸莫西沙星氯化钠注射液，含有基于莫西沙星0. 03% 重量/体积的 盐酸莫西沙星、0. 0001% 3%重量/体积的PH调节剂(有机酸、有机碱、无机酸、无机碱)、 0. 0001% 0. 金属离子络合剂(依地酸钙钠、依地酸、依地酸二钠)、0. 65 0. 95%的 氯化钠及注射用水。pH调节剂为有机酸、有机碱，具体为为醋酸、苹果酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸 钠、酒石酸钠、苹果酸的钠盐、乳酸钠、枸橼酸的钠盐及谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、组氨酸、 精氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸；也可以为无机酸、无机碱，具 体为盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法是通过下面步骤实现的；在配料罐中加入批量体积20% 98%的注射用水，加入配料量的pH调节剂(有 机酸、有机碱、无机酸、无机碱)和金属离子络合剂(依地酸钙钠、依地酸、依地酸二钠) 及盐酸莫西沙星，搅拌使充分溶解后，再加入处方量的盐酸莫西沙星，搅拌溶解，调PH值 4. 0 6. 0，按总体积的0. 05% (W/V)加入药用炭搅拌均勻，70°C 80°C以上保温20分钟， 循环过滤20分钟以上；补加注射用水至批量刻度，搅拌5 10分钟后，检测配制液pH值(控制在4.0 4. 5)；确认高位槽及管道内无余水后打开通向高位槽阀门，使药液经滤芯及 高位槽循环20min后在自身循环管路取样口取样，按中间体质量标准检测，；中间体检测合 格后，开始灌装；将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件121°C热压蒸汽灭菌8-30 分钟。本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液可以用于成人(≥ 18岁)上呼吸道和下呼 吸道感染，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎；以及皮肤和软组织感染。本发明制备方法所制备的制剂无血管刺激性、无溶血性。一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液，含有基于莫西沙星量为0.03％～1％重量/体积的盐酸莫西沙星；0.0001％～3％重量/体积的pH调节剂(有机酸、有机碱、无机酸、无机碱)；0.0001％～0.1％重量/体积的金属离子络合剂；0.65～0.95％的氯化钠。