专利名称：具有抗癌作用的4,5－二取代－2－氨基噻唑的亚胺衍生物及其制备的制作方法随着人们生活水平的提高，人们的寿命越来越长，癌症的发病率越来越高。癌症因而成为致人死亡的主要疾病之一。然而，由于人们对癌症的病理没有彻底了解，针对癌症发病机理研发抗癌药，比如目标治疗药物，迄今仍无突破。目前最有效的抗癌药仍然为细胞毒素。细胞毒类抗癌药，比如顺铂、紫杉醇、阿霉素等，作为临床一线用药已使用了超过半个世纪，但它们的毒副作用，以及逐渐发展出的抗药性，使高效、低毒的新一代细胞毒类抗癌药的研发在相当长一段时间内仍将成为抗癌药研发的热点。噻唑类化合物因其具有不同的生物活性，如杀菌[石小清，张梅，顾群等，现代农药，2003，2(1)31-35]、杀虫[陈才俊，宋宝安。农药，2005，44(2)53-55]、除草[Franck E.D.，Armelle C.V.，Joanne G.R.，et al.，J.Agric.FoodChem.，2004，483689-3693]和抗病毒作用[张华，宋宝安，农药，2002，41(2)6-9]。特别是这类化合物所显示的优异杀菌活性更是吸引了许多农药化学家的注意，已商品化的含噻唑基的杀菌剂有噻菌灵(thiaben-dazole)、噻菌胺(metsulfovax)和1999年在韩国市场上销售的噻唑菌胺(ethaboxam)等。同时，许多1H-1，2，4-三唑类化合物也具有很高的杀菌活性，已有40多个品种商品化。为了寻找高活性的杀菌先导化合物，我们通过活性叠加和分子拼接原理，将1H-1，2，4-三唑环引入到噻唑环上，设计并合成了一系列含1H-1，2，4-三唑环和噻唑环的亚胺类化合物。然而，我们意外地发现，这类化合物具有广谱的抗癌活性，其中的一些化合物对白血病细胞株、人胃癌细胞株、人咽喉癌细胞株具有较高的杀灭活性。
相应的，本发明涉及可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物或其生理上可接受的盐 其中A表示苯环、并环芳香烃、含1-3个杂原子的5-6元芳香烃或含1-6个杂原子的并环芳香烃；B表示苯环、并环芳香烃、含1-3个杂原子的5-6元芳香烃或含1-6个杂原子的并环芳香烃；X表示CH、O、S或N；Y表示CH、O、S或N；R1表示H或1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC1-4烃基、N(C1-4烃基)2、COOH、COOC1-4烃基、CONH2、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2；R2表示H或1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC1-4烃基、N(C1-4烃基)2、COOH、COOC1-4烃基、CONH2、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2。本发明所述的杂原子可为S、O、N、P。本发明所述的并环芳香烃可由2-4个五元或六元环并在一起组成。本发明所述的C1-4烃基可为直链或支链、饱和或不饱和的烃基，并且可被OH、COOH、C(O)NH2、酰胺基、酯基、CN、NO2、NH2、胺基、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、烷氧基、烷硫基、苯基或取代的苯基取代。本发明中式(I)所示化合物中的A可以是苯环、萘环、蒽环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪、哒嗪、呋喃环、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三唑、噁唑、吡唑、吲哚环、苯并呋喃环、苯并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并[d][1，3]二氧杂芑；可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪、哒嗪、呋喃环、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三唑、吲哚环、苯并呋喃环、苯并吡啶、苯并咪唑；比较适合用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪、哒嗪、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吲哚环、苯并吡啶、苯并咪唑；最适合用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪、哒嗪、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑。
本发明中式(I)所示化合物中的B可以是苯环、萘环、蒽环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪、哒嗪、呋喃环、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三唑、噁唑、吡唑、吲哚环、苯并呋喃环、苯并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并[d][1，3]二氧杂芑；可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪、哒嗪、呋喃环、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三唑、吲哚环、苯并呋喃环、苯并吡啶、苯并咪唑；比较适合用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪、哒嗪、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吲哚环、苯并吡啶、苯并咪唑；最适合用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪、哒嗪、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑。
本发明中式(I)所示化合物中的X可以是CH、O、S、P或N；可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是X表示O、S、CH或N的化合物；比较适合用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是X表示CH或N的化合物。
本发明中式(I)所示的化合物中的Y可以是CH、O、S、P或N；可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是Y表示O、S、CH或N的化合物；比较适合用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是Y表示CH或N的化合物。
本发明中可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是R1表示H或1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CHF2、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、甲丙胺基、乙丙胺基、甲基异丙胺基、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH(CH3)2、COO(CH2)2CH3、CONH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NH(CH2)2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)CH2CH3、C(O)N(CH2CH3)2或C(O)N(CH3)CH(CH3)2。
本发明中可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物是R2表示H或1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CHF2、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、甲丙胺基、乙丙胺基、甲基异丙胺基、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH(CH3)2、COO(CH2)2CH3、CONH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NH(CH2)2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)CH2CH3、C(O)N(CH2CH3)2或C(O)N(CH3)CH(CH3)2。
本发明中可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物可以是E型体或Z型体或二者的混合物。
本发明中可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物可以是R型体或S型体或二者的混合物。
本发明中可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物可以以自由碱或其水合物或生理上可以接受的盐或这些盐的水合物的形式应用，其中所述的生理盐可为由式(I)所示的化合物和有机酸或无机酸形成的盐，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、维生素C酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐。
本发明保护范围包括式(I)所示化合物的制备方法， 其中A表示苯环、含1-3个杂原子的5-6元芳香烃或含1-6个杂原子的并环芳香烃；B表示苯环、含1-3个杂原子的5-6元芳香烃或含1-6个杂原子的并环芳香烃；
X表示CH、O、S或N；Y表示CH、O、S或N；R1表示H或1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC1-4烃基、N(C1-4烃基)2、COOH、COOC1-4烃基、CONH2、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2；R2表示H或1-4个相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烃基、OC1-4烃基、NHC1-4烃基、N(C1-4烃基)2、COOH、COOC1-4烃基、CONH2、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2；其特征为所述的制备方法由如下四步组成一、式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应得到式(IV)所示化合物，其中Z表示Cl、Br、I或磺酸酯，B、X、Y、R2与式(I)所示化合物中B、X、Y、R2的定义相同； 二、式(IV)所示化合物经卤化反应得到式(V)所示化合物，其中W表示Cl、Br、I或磺酸酯，B、X、Y、R2与式(I)所示化合物中B、X、Y、R2的定义相同； 上述的两步反应已有文献报道，下述的两步反应构成本发明制备式(I)所示化合物的方法第一步、式(V)所示化合物与硫脲反应后，再与氨反应得到式(VI)所示化合物，其中B、X、Y、R2与式(I)所示化合物中B、X、Y、R2的定义相同；式(V)所示化合物与硫脲反应时的溶剂可为质子性和非质子性溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、THF、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、苯、甲苯、氯苯；式(V)所示化合物与硫脲反应时的温度范围为0-180℃；式(V)所示化合物与硫脲反应时较好的温度范围为50-120℃； 第二步、式(VI)所示化合物与R1-A-CHO反应得到式(I)所示化合物，其中A、R1与式(I)所示化合物中A、R1的定义相同。式(VI)所示化合物与R1-A-CHO反应时的溶剂可为质子性和非质子性溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、THF、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、苯、甲苯、氯苯；式(VI)所示化合物与R1-A-CHO反应时的温度范围为0-180℃；式(VI)所示化合物与R1-A-CHO反应时较好的温度范围为50-120℃。
本发明涉及的可用作抗癌药物活性成分的式(I)所示的化合物具有广谱的抗癌活性，其中的代表性化合物对任意选定的三个不同种类的癌症细胞株白血病、胃癌、咽喉癌，均有较高的杀灭活性，提示本发明中式(I)所示的化合物对其它癌症类型，比如肝癌、肺癌、肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌、脑瘤、淋巴瘤、肾癌、食道癌、膀胱癌、口腔癌、鼻癌、卵巢癌、胰腺癌等，也应具有抑制活性。
本发明中式(I)所示的化合物用作抗癌药物活性成分时可与其它抗癌药、免疫增强剂、酪氨酸磷酰化酶(TK)抑制剂做成复方应用。
本发明中式(I)所示的化合物用作抗癌药物活性成分时可与中草药提取物做成复方应用。
除了至少有一种式(I)所示化合物外，本发明中式(I)所示的化合物用作抗癌药物活性成分时还可含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂。这些辅剂物质及其用量的选择取决于式(I)所示化合物是通过如下的何种给药方式胃肠道、静脉、腹腔、真皮内、肌注、鼻腔、眼内、口含、脐内、吸入、肛内、阴道内、经皮吸收。
本发明中式(I)所示的化合物用作抗癌药物活性成分时可做成口服制剂、注射剂、经皮吸收制剂、皮下植入剂、吸入剂、点鼻剂、直肠吸收制剂或阴道吸收制剂应用。
本发明涉及的式(I)所示化合物用作药物活性成分时可做成速释、缓释和一般常用剂型使用。
细胞毒测试(MTS Assay)一、细胞株和试剂HL-60人类白血病细胞株；BGC-823人类胃癌细胞株；Hep-2人类咽喉癌细胞株，SIT溶液(SIGMA)，RPMI1640培养液，磷酸缓冲液，二甲亚砜(DMSO)，MTS溶液(Promega)，96孔细胞培养盘，抗肿瘤化合物。
二、检测上述细胞培养(RPMI 1640，百分之十牛血清)数天。收集细胞，重新将细胞悬浮在RPMI 1640-SIT无血清培养液中，植入96孔板，每孔20,000个细胞/100微升。在5％二氧化碳、37℃条件下培养过夜。第二天，二甲亚砜(DMSO)溶解抗肿瘤化合物(3-10mM)作为母液。用阿霉素作阳性对照，用二甲亚砜作阴性对照。按实验设计，将母液稀释加入96孔细胞培养盘，在5％二氧化碳、37℃条件下培养48小时。加入20微升MTS溶液至96孔细胞培养盘的每一个孔，继续在5％二氧化碳、37℃条件下培养2--4小时。于490nm波长读取吸光度，并转换为细胞成活率，每个浓度同时测两次并取平均值，部分测试结果见表1。
具体实施例仪器与试剂X-4数字显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)，所测熔点均未校正；Bruker AC-P300型核磁共振仪(以CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Yanaco CHN CORDER MT-3型元素分析仪；硅胶(青岛海洋化工厂，200～300目)，其余试剂均为市售分析纯或化学纯。
表1一些化合物对三种肿瘤细胞的生长抑制活性测定

制备1溴代苯乙酮250ml的四口烧瓶中，加入24g(0.1mol)苯乙酮和50ml冰醋酸，安装HBr气体吸收装置。冰浴冷却，在电动搅拌下滴加5.2ml(0.1mol)液溴，边滴边褪色。反应完毕后将冰醋酸溶液倒入500ml冰水中，将淡黄色固体沉淀滤出，用乙醇重结晶。得白色固体14.12g，产率71％。
制备2
2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯乙酮250ml的四口烧瓶中，加入5.82g(0.03mol)溴代苯乙酮、8.28g无水碳酸钾和30ml氯仿，在机械搅拌下分批加入4.2g(0.06mol)三唑，加热回流。TLC检测反应物点基本消失时停止加热，在减压条件下脱去溶剂氯仿，得红黑色固体，使用乙醇进行重结晶，脱色得到白色固体3.6g产率65％。
制备32-溴-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯乙酮100ml三口烧瓶，加入7.5g2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯乙酮和3.28g醋酸钠、20ml醋酸，水浴加热，控制温度在30-40℃之间，电磁搅拌条件下滴加7.68g液溴。TLC检测反应完毕后将醋酸溶液倒入100ml冰水中，滤出沉淀，用乙醇重结晶得白色固体7.4g产率70％。
制备42-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑100ml圆底烧瓶，加入10.68g(0.04mol)的2-溴-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯乙酮和7.28g(0.08mol)硫脲和50ml无水乙醇，电磁搅拌的条件下加热回流，TLC追踪反应完毕后滴加氨水调PH值8～9之间，静置过夜，有晶体析出，将粗产品滤出用甲醇重结晶得白色晶体5.8g产率60％。
制备52-氨基-4-(4-氯)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑用制备2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑的过程由溴代(4-氯苯基)乙酮代替溴代苯乙酮制得。
制备62-氨基-4-苯基-5-(1H-1，3-咪唑基-1-基)噻唑用制备2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑的过程由咪唑代替1H-1，2，4-三唑制得。
制备72-氨基-4-(吡啶-3-基)-5-(1H-1，3-咪唑基-1-基)噻唑用制备2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，3-咪唑基-1-基)噻唑的过程由溴代(3-吡啶)乙酮代替溴代苯乙酮制得。
制备82-氨基-4-苯基-5-(1H-吡咯基-1-基)噻唑用制备2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑的过程由吡咯代替1H-1，2，4-三唑制得。
制备92-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑用制备2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)噻唑的过程由溴代(4-甲氧基苯基)乙酮代替溴代苯乙酮制得。
实施例1N-苯基亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺50ml圆底烧瓶，加入0.49g(2mmol)2-氨基噻唑，0.212g(2mmol)苯甲醛和15ml无水苯，在体系中加入几粒沸石和 分子筛，加热回流。TLC追踪反应完毕后，在减压条件下脱去部分溶剂，通过柱层析(200-300目硅胶)用乙酸乙酯比石油醚＝1比3混合物淋洗，纯化得到产品0.57g(86.1％)；mp 129-130℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.11(s，1H)，8.18(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00-8.02(d，2H)，7.48-7.60(m，3H)，7.33-7.43(m，5H)。
Anal.Calcd for C18H13N5SC，65.24％；H，3.95％；N，21.13％FoundC，65.25％；H，4.09％；N，21.20％。
实施例2N-(4-氟苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由4-氟苯甲醛代替苯甲醛制得(70.2％)；mp 130-132℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.10(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01-8.06(m，2H)，7.35-7.40(m，5H)，7.21-7.24(m，2H)。
Anal.Calcd for C18H12FN5SC，61.88％H，3.46％；N，20.04％；FoundC，61.97％；H，3.46％；N，20.04％。
实施例3
N-(2-氟苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氟苯甲醛代替苯甲醛制得(30.1％)；mp 143-144℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.43(s，1H)，8.19(s，1H)，8.24(t，1H)，8.24-8.29(t，1H)，7.53-7.61(q，1H)，7.34-7.41(m，6H)，7.15-7.21(m，1H)。
Anal.Calcd for C18H12FN5SC，61.88％；H，3.46％；N，20.04％；FoundC，61.73％；H，3.46％；N，20.17％。
实施例4N-(4-氯苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由4-氯苯甲醛代替苯甲醛制得(72.5％)；mp 144-145℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.10(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(s，1H)，7.94-7.97(d，2H)，7.48-7.51(d，2H)，7.29-7.42(m，5H)。
Anal.Calcd for C18H12ClN5SC，59.09％；H，3.28％；N，19.15％；FoundC，58.90％；H，3.11％；N，19.40％。
实施例5N-(2-氯苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氯苯甲醛代替苯甲醛制得(10.9％)；mp 124-126℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.56(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，8.34-8.34(d，1H)，8.20-8.13(s，1H)，7.49-7.50(m，2H)，7.35-7.43(m，6H)。
Anal.Calcd for C18H12ClN5SC，59.09％；H，3.28％；N，19.15％；FoundC，58.99％；H，3.30％；N，19.13％。
实施例6N-(2，6-二氯苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2，6-二氯苯甲醛代替苯甲醛制得(68.8％)；mp 143-145℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.48(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，7.31-7.45(m，9H)。
Anal.Calcd for C18H11Cl2N5SC，54.10％；H，2.77％；N，17.50％；FoundC，54.19％；H，2.79％；N，17.31％。
实施例7
N-(2，4-二氯苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛制得(73.8％)；mp 165-167℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.48(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，8.26-8.29(d，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.27-7.42(m，6H)。
Anal.Calcd for C18H11Cl2N5SC，54.10％；H，2.77％；N，17.50％；FoundC，53.99％；H，2.89％；N，17.47％。
实施例8N-(2-甲氧基苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛制得(7.0％)；mp 116-118℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.49(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，8.24-8.27(d，1H)，7.41-7.43(t，1H)，6.99(m，2H)，3.94(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H15N5OSC，63.14％；H，4.18％；N，19.38％；FoundC，62.76％；H，4.59％；N，19.79％。
实施例9N-(2-硝基苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-硝基苯甲醛代替苯甲醛制得(18.6％)；mp 159-162℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.63(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，8.39-8.42(d，1H)，7.72-7.81(m，2H)，7.28-7.43(m，6H)。
Anal.Calcd for C18H12N6O2SC，57.44％；H，3.21％；N，22.33％；FoundC，57.0％5；H，3.42％；N，22.57％。
实施例10N-(3-硝基苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由3-硝基苯甲醛代替苯甲醛制得(59.9％)；mp 116-119℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.27(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，8.85-8.87(t，1H)，8.40-8.43(d，1H)，8.32-8.35(d，1H)，7.70-7.75(t，1H)，7.35-7.42(d，1H)。
Anal.Calcd for C18H12N6O2SC，57.44％；H，3.21％；N，22.33％；FoundC，57.31％；H，3.14％；N，22.11％。
实施例11
N-(2，4-二硝基苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2，4-二硝基苯甲醛代替苯甲醛制得(39.2％)；mp 194-195℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.73(s，1H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，8.96-8.97(d，1H)，7.39-7.41(m，5H)。
Anal.Calcd for C18H11N7O4SC，51.30％；H，2.63％；N，23.27％；FoundC，51.11％；H，2.58％；N，23.01％。
实施例12N-(3，4-二甲基苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由3，4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛制得(78.0％)；mp 172-175℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.73(s，1H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，8.96-8.97(d，1H)，7.39-7.41(m，5H)。
Anal.Calcd for C20H17N5SC，66.83％；H，4.77％；N，19.48％；FoundC，66.29％；H，4.43％；N，19.75％。
实施例13N-(2，4-二甲基苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2，4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛制得(86.2％)；mp 126-128℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ9.34(s，1H)，8.18(s，1H)，8.11(s，1H)，7.28-7.43(m，6H)，7.09-7.16(m，2H)，2.39(s，3H)，2.62(s，3H)。
Anal.Calcd for C20H17N5SC，66.83％；H，4.77％；N，19.48％；FoundC，66.75％；H，4.78％；N，19.21％。
实施例14N-(4-(N，N-二乙基胺基)苯基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由4-(N，N-二乙基胺基)苯甲醛代替苯甲醛制得(56.3％)；mp159-161℃(乙醇重结晶)；1H NMRδ8.81(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.83-7.86(d，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.30-7.33(m，3H)，6.69-6.72(d，2H)，3.42-3.49(q，4H)，1.21-1.26(t，3H)。
Anal.Calcd for C22H22N6SC，65.65％；H，5.51％；N，20.88％；FoundC，65.75％；H，5.30％；N，19.91％。
实施例15N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由(苯并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基)甲醛代替苯甲醛制得(45.8％)；mp 172-173℃；1H NMRδ8.96(s，1H)，8.18(s，1H)，8.11(s，1H)，7.43(d，1H)，7.33-7.41(m，6H)，6.08(s，2H)。
Anal.Calcd for C20H15N5O2SC，60.79％；H，3.49％；N，18.66％；FoundC，60.65％；H，3.46％；N，18.44％。
化合物实施例16至实施例33列于表2，这些化合物用式(VII)所示的通式代表

表2部分化合物的物理常数和元素分析数据

实施例35N-(3-氟苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、3-氟苯甲醛代替苯甲醛制得(45.0％)；mp 158-159℃(乙醇重结晶)；1H NMR9.11(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.74-7.78(t，2H)，7.43-7.53(m，1H)，7.27-7.35(m，3H)，6.85-6.88(d，2H)，3.81(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14FN5OSC，60.15％；H，3.72％；N，18.46％；FoundC，60.21％；H，3.44％；N，18.20％。
实施例36N-(4-氟苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、4-氟苯甲醛代替苯甲醛制得(67.0％)；mp 146-148℃(乙醇重结晶)；1H NMR9.07(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，8.01-8.05(m，2H)，9.32-9.34(d，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.84-6.87(d，2H)，3.81(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14FN5OSC，60.15％；H，3.72％；N，18.46％；FoundC，60.21％；H，3.44％；N，18.20％。
实施例37N-(2-氯苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2-氯苯甲醛代替苯甲醛制得(25.5％)；mp 156-157℃；(乙醇重结晶)；1H NMR9.55(s，1H)，8.21(s，1H)，8.17(s，1H)，8.34-8.37(d，1H)，7.49-7.51(m，2H)，7.35-7.38(m，3H)，6.86-6.87(d，2H)，3.82(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14ClN5OSC，57.65％；H，4.56％；N，18.69％；FoundC，57.27％；H，4.35％；N，18.03％。
实施例38N-(4-氯苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、4-氯苯甲醛代替苯甲醛制得(64.5％)；mp 160-163℃(乙醇重结晶)；1H NMR9.09(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94-7.97(d，2H)，7.48-7.51(d，3H)，7.32-7.35(d，2H)，6.85-6.88(d，1H)，3.81(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14ClN5OSC，57.65％；H，4.56％；N，18.69％；FoundC，57.35％；H，4.44％；N，18.67％。
实施例39N-(2，4-二氯苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛制得(20.0％)；mp 179-181℃；(乙醇重结晶)；1H NMR9.48(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(s，1H)，8.28-8.31(d，1H)，7.50-7.51(d，1H)，7.32-7.42(m，3H)，6.85-6.88(d，2H)，3.81(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14ClN5OSC，53.03％；H，3.05％；N，16.28％；FoundC，53.19％；H，3.07％；N，16.47％。
实施例40N-(2，6-二氯苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2，6-二氯苯甲醛代替苯甲醛制得(25.5％)；mp 156-157℃(乙醇重结晶)；1H NMR9.47(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.43-7.45(d，2H)，7.32-7.34(m，3H)，6.85-6.88(d，2H)，3.81(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14ClN5OSC，53.03％；H，3.05％；N，16.28％；FoundC，53.29％；H，3.17％；N，16.26％。
实施例41N-(2-硝基苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2-硝基苯甲醛代替苯甲醛制得(33.3％)；mp 149-151℃(乙醇重结晶)；1H NMR8.61(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(s，1H)，8.38-8.40(d，1H)，8.11-8.13(d，1H)，7.76-7.80(t，1H)，7.76-7.80(t，1H)，7.31-7.33(d，2H)，6.84-6.86(d，2H)，3.80(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14N6O3SC，56.15％；H，3.47％；N，20.68％；FoundC，56.01％；H，3.42％；N，20.66％。
实施例42N-(3-硝基苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、3-硝基苯甲醛代替苯甲醛制得(41.2％)；mp 197-200℃(乙醇重结晶)；1H NMR9.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16(s，1H)，8.86(d，1H)，8.42-8.43(d，1H)，8.40(d，1H)，7.69-7.75(t，1H)，7.32-7.35(q，2H)，6.86-6.89(d，2H)，3.82(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14N6O3SC，56.15％；H，3.47％；N，20.68％；FoundC，56.17％；H，3.31％；N，20.41％。
实施例43N-(2，4-二甲基苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2，4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛制得(20.0％)；mp 179-181℃(乙醇重结晶)；1H NMR9.02(2s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(s，1H)，7.84(s，1H)，7.71-7.74(d，1H)，7.27-7.36(q，3H)，6.85-6.88(d，2H)，3.80(s，3H)，2.36(s，6H)。
Anal.Calcd for C21H19N5OSC，64.76％；H，4.92％；N，17.82％；FoundC，64.53％；H，4.73％；N，17.82％。
实施例44N-(3，4-二甲基苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、3，4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛制得(20.0％)；mp 179-181℃(乙醇重结晶)；1H NMR9.33(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.10(d，1H)，7.32-7.35(d，2H)，7.12-7.15(t，1H)，7.09(s，1H)，6.84-6.87(d，2H)，3.80(s，3H)，2.62(s，3H)，2.39(s，3H)。
Anal.Calcd for C21H19N5OSC，64.76％；H，4.92％；N，17.82％；FoundC，64.79％；H，4.96％；N，17.93％。
实施例45N-(2-甲氧基苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛制得；MS(电子轰击)391M+。
实施例46N-(4-(N，N-二乙基胺基)苯基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、4-(N，N-二乙基胺基)苯甲醛代替苯甲醛制得(26.1％)；mp 150-152℃(乙醇重结晶)；1H NMR8.78(s，1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.83-7.86(d，2H)，7.32-7.35(d，2H)，6.82-6.85(d，2H)，6.68-6.71(d，2H)，3.79(s，3H)，3.42-3.49(q，4H)，1.21-1.25(t，6H)。
Anal.Calcd for C23H24N6OSC，63.87％；H，5.59％；N，19.43％；FoundC，63.71％；H，5.63％；N，19.40％。
实施例47N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基)亚甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、(苯并[d][1，3]二氧杂环戊-5-基)甲醛代替苯甲醛制得(25.9％)；mp 215-216℃(乙醇重结晶)；1HNMRδ8.95(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，7.61(d，1H)，7.40-7.44(q，1H)，7.31-7.35(m，2H)，6.91-6.93(d，1H)，6.09(s，2H)，3.80(s，3H)。
Anal.Calcd for C20H15N5O2SC，59.26％；H，3.70％；N，17.28％；FoundC，58.41％；H，3.65％；N，16.62％。
实施例48N-(吡啶-4-基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，3-咪唑-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，3-咪唑基-1-基)噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、4-吡啶甲醛代替苯甲醛制得。MS(电子轰击)331M+。
实施例49N-(吡啶-4-基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由4-吡啶甲醛代替苯甲醛制得。MS(电子轰击)332M+实施例50N-(嘧啶-2-基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-嘧啶甲醛代替苯甲醛制得。MS(电子轰击)333M+。
实施例51N-(嘧啶-2-基)亚甲基-4-苯基-5-(1H-吡咯-1-基)噻唑-2-胺用实施例1的方法由2-氨基-4-苯基-5-(1H-吡咯-1-基)噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2-嘧啶甲醛代替苯甲醛制得。MS(电子轰击)331M+。


具有抗癌活性的式(I)所示的化合物或其生理上可接受的盐或水合物及其制备，其中A表示苯环、含1－3个杂原子的5－6元芳香烃或含1－6个杂原子的并环芳香烃；B表示苯环、含1－3个杂原子的5－6元芳香烃或含1－6个杂原子的并环芳香烃；X表示CH、O、S或N；Y表示CH、O、S或N；R