专利名称:水溶性药物微粒型缓控释组合物,制剂及其制备方法图10为硫酸特布他林缓释微球截面SEM照片。实施例1硫酸沙丁胺醇控释微球的制备处方硫酸沙丁胺醇 5.0gAmberlite-IRP88 5.0gEUDRAGIT?RSPO 37.5gEUDRAGIT?L100 6.25g柠檬酸三乙酯 5.0g硬脂酸镁 2.5g无水乙醇 200ml液状石蜡 600ml制备方法(1)药树脂制备将硫酸沙丁胺醇用水配成浓度为50~150mg/ml的溶液,滴入装有处方量的离子交换树脂Amberlite-IRP88的玻璃交换柱中,采用动态吸附法进行上药,等到交换完全后,用去离子水冲洗至检测不出药物浓度为止,干燥,备用;(2)微球制备将丙烯酸树脂EUDRAGIT?RSPO,EUDRAGIT?L100和柠檬酸三乙酯溶于无水乙醇,加入药树脂及硬脂酸镁,使分散均匀,逐滴滴入液状石蜡中分散,室温下400转/分搅拌7h,使无水乙醇完全挥发,得载药微球分散液,滤去液状石蜡,收集微球,干燥保存。球形度采用低倍光学显微镜观察微球球形度,于25个视野内测定100个微球的短径(R短)和长径(R长),并计算其比值(K),测定3次。结果发现K>0.9的微球比例在90%以上。扫描电子显微镜(SEM)观察微球表面及截面,观察发现药物均匀分布在微球内部,微球表面比较致密,有明显的溶剂蒸发留下的微孔。微球体外释放 微球体外释放分别考察30r/min,50r/min,100r/min转速对释放的影响,结果发现不同转速对溶出的影响没有显著区别(图1)。认为微球受胃肠道蠕动的影响小。同时考察不同pH值对释放的影响,发现在释放的后期低pH环境释放明显低于高pH环境(图2),主要是因为微球骨架中pH依赖型材料在pH6.8环境下溶蚀引起的,使得微球内部的药物在小肠中更易于释放,并且释放曲线更接近零级。盐离子强度对释放也有一定的影响,高阳离子浓度使得释放加快,达到平衡所需的时间缩短(图3)。然而在同等离子强度下,不同种类一价离子对释放的影响不明显。由于个体胃肠道内各种内源性离子的强度是不变的,表明微球的释放不受胃肠道情况的影响。考察粒径大小对释放的影响(见图4),发现微球粒径越小释放越快,而且达到平衡所需的时间越短。缓释微球释放曲线符合Higuchi方程,表明为骨架型微球。同时微球受离子交换树脂遇水溶胀及pH依赖型载体材料溶蚀的影响,释放接近于零级。
采用本领域公知的方法,将所述的缓释微球压制成片,250mg/片,压力50~60N的片芯。然后选用EUDRAGIT?RSPO、EUDRAGIT?RL100作为包衣液,柠檬酸三乙酯作为增塑剂,滑石粉防粘,包衣增重10%,体外释放度试验参照2000版附录XD,表明可以达到3h时滞,3h后可爆破式释放出药物,体外溶出度试验见图5。
片芯处方R1微晶纤维素KG-80135%微晶纤维素PH-30210%L-HPC 4%可压性淀粉 21%缓释微球及主药 30%硬脂酸镁0.1%包衣液处方EUDRAGIT?RSPO 40g
EUDRAGIT?RL10020g柠檬酸三乙酯 4.2g滑石粉 6g95%乙醇 700ml体内试验给药设计beagle犬3只,体重12.0~14.0kg,雄性,服药前禁食12h。单剂量服用供试制剂(脉冲控释片)2片或参比制剂(沙丁胺醇普通片)4片,同时喂水50ml,于选定时间从前后肢皮下静脉取血3ml,置肝素化试管中,离心10min(4000r/min),分离血浆,然后置-18℃冰箱中待测。一周后进行交叉试验。血药浓度测定方法精密量取离心后的血浆1.0ml,置10ml具塞试管中,加入pH7.2缓冲液200μl,内标液(5.0μg/ml)25μl,再加入0.1mol/LDEHP的氯仿溶液3ml,涡旋2min,离心10min(3000r/min),弃去上层水层及脂化层,定量吸取下层有机相2.5ml,置另一具塞试管中,加0.5mol/L磷酸0.6ml反提,涡旋5min,离心10min(3000r/min),取上层酸液20μl进HPLC(紫外检测器,224nm检测波长,0.8ml/min流速)。
在家犬体内包衣片有明显的时滞,时滞时间约为3~4小时,体内相对生物利用度96.74±5.3%。根据Wagner-Nelson公式计算体内累积吸收分数,从检出血浓开始应用Wagner-Nelson法计算体内吸收百分数Fa,再与体外累积释放百分率Fb进行线性回归,得线性方程为Fa=1.4396Fb-0.5225,相关系数为0.9554,可认为体外溶出度和体内吸收具有良好的相关性。3只beagke犬单剂量口服时滞脉冲控释片和普通片1的平均药—时曲线见图6。
实施例2硫酸沙丁胺醇缓释微球的制备(缓释颗粒剂和混悬剂的制备)微球的制备处方硫酸沙丁胺醇 5.0gAmberlite-IRP885.0gEUDRAGIT?RSPO 60.0gEUDRAGIT?L100 10.0g邻苯酸二甲酯 6.0g硬脂酸镁 3.0g无水乙醇 200ml二甲基硅油 600ml制备方法同实施例1。
微球体外释放转速,pH值,盐离子强度,粒径大小对微球释放的影响同实例1。根据粒径大小不同,可以提供缓释达3~8h。微球的球形度、粒径大小和分布测定均类似于实例1。
采用本领域常规的方法制备缓释颗粒剂缓释颗粒剂1000mg/粒,其中微球300.00mg,分散性纤维素500mg,山梨醇200.00mg。
采用本领域常规的方法制备缓释混悬剂(mg/10ml)其中微球500mg,分散性纤维素300.00mg,山梨醇4000mg,尼泊金甲酯20mg,尼泊金丙酯6mg,柠檬酸钠10mg,无水柠檬酸15mg,甘油500mg,丙二醇500mg,香精0.001mg,色素0.90mg,消泡剂20,去离子水加至10.00ml。
实施例3处方硫酸沙丁胺醇5.0gAmberlite IRP88 5.0g
EUDRAGIT?RSPO36gEUDRAGIT?L10012g柠檬酸三乙酯 2.5g硬脂酸镁 1.0g二氯甲烷 200ml玉米油600ml微球体外释放转速,pH值,盐离子强度,粒径大小对微球释放的影响同实例1。根据粒径大小不同,可以提供缓释达4~10h。微球的球形度、粒径大小和分布测定均类似与实例1。
实施例4硫酸特布他林缓释微球的制备微球的制备处方硫酸特布他林 5.0gAmberlite-IRP88 5.0gEUDRAGIT?RSPO 15gEUDRAGIT?RL100 3gTEC 1.5g硬脂酸镁 1g异丙醇 75ml石油醚 150ml制备方法同实施例1。
转速,pH值,盐离子强度,粒径大小对微球释放的影响同实例1。图7为不同粒径大小硫酸特布他林缓释微球释放图,可以根据需要选用不同大小的微球供进一步使用。
采用低倍光学显微镜观察微球球形度,于25个视野内测定100个微球的短径(R短)和长径(R长),并计算其比值(K),测定3次。结果发现K>0.9的微球比例在90%以上。
粒径大小——采用低倍光学显微镜计算微球的粒径分布,每次计数200个,计数3次,见图8。
扫描电子显微镜(SEM)观察微球表面及截面,观察发现药物均匀分布在微球内部,微球表面比较致密,有明显的溶剂蒸发留下的微孔见图9,10,11。
实施例5伊美斯汀缓释微球的制备处方富马酸伊美斯 5.0gAmberlite-IRP88 5.0gEUDRAGIT?RSPO 15gEUDRAGIT?RL100 3gTEC 1.5g硬脂酸镁 1g丙醇 75ml二甲基硅油 150ml制备方法同实施例1转速,pH值,盐离子强度,粒径大小对微球释放的影响同实例1。根据粒径大小不同提供4~12h缓释释放。微球的球形度、粒径大小和分布测定均类似于实施例1。
本发明公开了一种水溶性药物微粒型缓控释组合物,制剂及其制备方法。组合物的组分和重量百分含量包括水溶性药物1~10%,离子交换树脂3~50%,阻滞剂40~80%,增塑剂1~10%,分散剂2~5%;水溶性药物为结构式中含有可质子化的-N-部分的药物。本发明药物的稳定性好,微球载药量及得率高,所需设备简单,工艺制作过程简便易行,可操作性强,体外溶出试验表明这种骨架微球的释放相对于其它普通微球更接近于零级释放,而且最终累积释药量也要高于普通的微球,受胃肠道环境(如胃肠道动力,排空速率,食物)的影响比较小,吸收稳定,个体差异小。
水溶性药物微粒型缓控释组合物,制剂及其制备方法
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