专利名称：一种氯氮平口服缓、控释固体制剂的制作方法氯氮平属非典型的抗精神病药物，对精神分裂症阳性或阴性症状均有较好地疗效，它有别于传统或经典的抗精神病药物之处在于有着较高的临床效能，并在较低的日剂量下不产生锥体外系副作用，对传统抗精神病药物治疗疗效不显著或治疗阻抗者，仍可在不同程度上提高疗效约30％，因此特别适用于难治性精神分裂症。虽然氯氮平几乎不产生锥体外系的副作用，但在临床应用中仍发现有较多的其它方面的不良反应，包括其一即常见的有头痛、头昏、精神萎靡、多汗、口涎分泌多、恶心或呕吐、便秘和体重增加；其二即较少见的有不安、精神错乱、视力模糊、血压升高，严重的连续头痛；其三还会产生心动过速、低血压或体位性低血压晕厥等心血管方面的问题；其四是体温升高；其五是使用过量时易发生心律失常或谵妄或呼吸抑制。以上不良反应多与氯氮平的剂量和血药浓度波动大有关，这在一定程度上影响了其在临床上的广泛应用。目前国内使用的氯氮平制剂多为传统的普通制剂，口服血药浓度波动大，有血药浓度的“峰谷”现象，血药浓度时高时低，高时远远超过最适宜的治疗浓度，以致可能发生中毒或较严重的不良反应；低时可能远在所需的治疗浓度之下，以致不能产生疗效。经检索已公开的中国专利文献，发现涉及的专利(申请)多将氯氮平作为辅药使用，如ZL9710478.5号专利《安神镇狂丸及其制备方法》及ZL95117410.X号专利《一种抗精神病的宁神药物组合物》所公开的药物配方，氯氮平所占比重及单片绝对含量较低，难于有效地发挥氯氮平的药力。
本发明的目的是根据氯氮平的特性和药效，提供一种将其制成缓、控释长效制剂的配方和制备方法，使病人口服后血药浓度波动小，提高氯氮平使用的安全性和疗效。根据上述目的设计了一种氯氮平口服缓、控释固体制剂的配方，包括氯氮平组份、作为骨架的辅料和填充料，组份还包括淀粉、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、纯水、乙醇。在配方中各组份制成千片片剂的取值范围为氯氮平25～250克，淀粉2.5～50克，羟丙甲纤维素0.1～3克，乙基纤维素0.05～2克，硬脂酸镁0.25～3克，滑石粉0.5～15克，纯水3～60毫升，乙醇2～30毫升。生产中，以制成千片片剂为例，各组份的较佳处方取值范围为氯氮平40～125克，淀粉2.5～20克，羟丙甲纤维素0.1～1.5克，乙基纤维素0.05～1克，硬脂酸镁0.25～1克，滑石粉0.5～5克，纯水3～30毫升，乙醇2～15毫升。根据上述目的还设计了一种氯氮平口服缓、控释固体制剂的制备方法，该方法的第一步是将氯氮平原料药粉碎并过80～160目筛后，置入搅拌器中加入淀粉再充分搅拌；第二步，先加入乙基纤维素醇溶液并充分搅拌，再加入羟丙甲纤维素水溶液充分搅拌后形成湿状软材；第三步，将湿状软材过16目筛制成湿润颗粒，置60～70℃烘房中通风干燥后用18目筛整粒；第四步，整粒后加入硬脂酸镁和滑石粉，充分搅拌混合，再用浅凹冲压成片，即可分装。其中，乙基纤维素醇溶液的使用浓度为1～10％，羟丙甲纤维素水溶液的使用浓度为2～8％；操作时的搅拌时间一般控制在3～15分钟。应注意的是，在制备药剂时必须先加入乙基纤维素醇溶液，羟丙甲纤维素溶液应后加入，且两者不能混合后一起加入。本发明针对氯氮平传统(普通)片剂存在的不足，将其制成缓、控释长效制剂，每天仅需口服一次，病人口服后血药浓度波动小，维持了平稳的血药浓度，基本消除了血药浓度时高时低的“峰谷”现象，减轻或减少了不良反应的发生，显著提高了氯氮平的使用安全性和疗效，充分体现了高效、方便的特点；由于精神病患者自理能力差，容易出现漏服或拒服药物的情况，采用本发明制备的片剂大大减少了服药次数，将会大为提高患者服药依从性。具体实施方案按本发明的药物组成成分，下表给出了3个实施例，所取药量以克称重，以每千片片剂用量计。表中所述配比，可根据具体的加工工序工艺进行调整，由于只有一味主药，针对患者的个体差异，应根据其产生耐受性的程度，先由小剂量片剂开始逐渐调整到大剂量片剂；也可采用开始治疗时一次一片小剂量片剂(如以氯氮平含量50毫克计)，三日后一次二片，七日后稳定在一次三片；最大剂量一次六片。根据用药需求，还可将配比处方中的单片片剂中所含主药按比例增加，最大调控范围25～250毫克/片。本发明根据临床使用需要，如制成单片含氯氮平50毫克的片剂，用法为每日口服一次，早上或晚上服用。使用时先由小剂量逐渐调整用量，开始治疗时一次一片，三日后一次二片，七日后稳定在一次三片，最大剂量一次六片。
在使用羟丙甲纤维素和乙基纤维素作为缓、控释材料时，羟丙甲纤维素既可单独使用制成凝胶骨架型缓、控释制剂，也可与乙基纤维素混合在一起使用，以改变药物溶出度和膜的溶解度，达到药物平稳的缓释或控释的目的。本发明采用两者混合使用的方法来制备氯氮平缓、控制剂，其机理为当药物口服进入胃、肠后，遇水首先在药物表面润湿形成凝胶层，使表面药物溶出；凝胶层继续水化，骨架溶胀、凝胶层增厚从而延缓药物的释放；随着时间的推移，骨架逐渐水化并溶蚀，水份向中心渗透至骨架完全溶蚀，最后使药物全部释放。在这里，释放度是缓、控释制剂质量控制的关键性指标。本发明的缓释度测定方法和指标设计为取样品，按照中国药典2000年版释放度测定法(附录XD第一法)、采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，以0.1Mol/L盐酸溶液1000毫升为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，取溶液10毫升，过滤，精密量取续液适量，用0.1Mol/L盐酸溶液定量稀释制成每毫升中约含5微克药物的溶液，摇匀，照分光光度法(附录IV A)，在240纳米波长处测定吸收度。残片用磷酸盐缓冲液(PH值6.0)[取磷酸二氢钠(NaH2PO42H2O)107克与磷酸氢二钠(Na2HPO412H2O)46克，加水使之溶解成5000毫升，摇匀]1000毫升为溶剂，依法操作，经4小时、8小时、12小时，分别取溶液10毫升，过滤并即时在操作容器中补充PH值6.0的磷酸盐缓冲液10毫升，取续滤液作为供试品溶液，照上述“精密量取续滤液适量”开始，至“在240纳米的波长处测定吸收度”依法操作。另精密称取经105℃干燥至恒重的氯氮平对照品适量，用0.1Mol/L盐酸溶液定量稀释制成每毫升约含药5微克的溶液，同法测定吸收度，计算出每片的释放量。本发明在2小时、6小时、10小时、14小时的释放量应分别为标不量的25～45％、40～60％、50～75％和80％以上，均应符合规定。


一种氯氮平口服缓(控)释固体制剂的配方及制备方法，包括氯氮平及作为骨架的辅料和填充料淀粉、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉等。本发明针对氯氮平传统(普通)片剂存在的不足，将其制成缓、控释长效制剂，每天仅需口服一次，病人口服后血药浓度波动小，维持了平稳的血药浓度，基本消除了血药浓度时高时低的“峰谷”现象，减轻或减少了不良反应的发生，显著提高了氯氮平的使用安全性和疗效，充分体现了高效、方便的特点；由于精神病患者自理能力差，容易出现漏服或拒服药物的情况，采用本发明制备的片剂大大减少了服药次数，将会大为提高患者服药依从性。