盐酸度洛西汀控释片及其制备方法【技术领域】[0001]本发明属于化学制药【技术领域】，尤其涉及一种盐酸度洛西汀控释片及其制备方法。[0002]盐酸度洛西汀(Duloxetine Hydrochloride)为一种对5_轻色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的摄取有双重抑制作用的化合物。现有的研究资料已经表明，该药对抑郁症、糖尿病性周围神经病引起的疼痛以及紧张性尿失禁等均有一定疗效。由于盐酸度洛西汀在酸性环境中易产生萘酚，对人体产生毒副作用，因此一般都将其做成肠溶制剂。虽然传统的盐酸度洛西汀肠溶片可以实现在肠道内的释放，从而避免被胃酸分解，但是释药的行为并不受控制。其为一次释放，只能在较短的时间内达到较高的血药浓度，不能保证血药浓度的平衡稳定，因此对于某些症状需要一天三次给药，给患者带来很大的不便。[0003]目前有一种渗透泵药片，其由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成，以渗透压作为释药能源的控释片，能够以零级释放动力学为特征。该药片的基本结构是先将药物片芯外包一层半透性膜，后用激光在膜上打一小孔。口服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生渗透压可透过半透膜将水分源源不断的进入片芯，由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过激光孔移向片外，这样就使药物以恒定的速率释放到片外。按照结构可以将口服渗透泵制剂分为两类:单室渗透泵和多室渗透泵。单室渗透泵一般用于易溶性药物(一般要求溶解度>5% _10%，g/100mL)，使用时水份渗透进片芯溶解药物，通过半透膜内外的渗透压差恒速释放药物。而多室渗透泵至少由两层组成:药芯层和助推层，目前最广泛研究和使用的是双层渗透泵:其中，药芯层是由药物、助溶促渗剂等组成，助推层是由一种或几种具有较显著溶胀效应的高分子材料及促渗剂等组成。使用时，水分由半透膜进入到片芯，药芯层吸水软化，而助推层的高分子材料吸水溶胀，推动药物由释药小孔释放。由于助推层高分子吸水溶胀的速率一定，由此产生的推动力能够维持恒定，使得药物能够以恒定速度释放达到控释的目的。由于此渗透泵的释放动力为助推层的推动力，因此，无论易溶性药物形成的溶液还是难溶性药物形成的混悬液，均能被助推层推出半透膜，是一种能够广泛研究的渗透泵系统。目前，已有多种渗透泵系统片剂上市销售，如拜耳公司的硝苯地平双室渗透泵片以及美国Alza公司的盐酸维拉帕米控释片，此外ALza作为世界缓释领域的领跑者，其OROSTM复合渗透泵技术依然居世界前列。[0004]但是，上述渗透泵药片的片芯都直接与半透膜接触，而半透膜高分子都不具备PH敏感性，服用后从胃部就开始接触体液，水分会透过半透膜开始渗入药芯及助推层。尽管渗透泵系统的释药规律不受PH、胃肠道环境的影响，但只要水分浸润片芯及助推层，药物即开始释放。根据文献及专利记载，一般渗透泵系统的时滞(即从药物进入体内到开始释放药物的时间)为60~120min，甚至有的渗透泵通过改变半透膜通透性使其时滞时间缩短至IOmin。而药物一般在胃内停留的时间为2~4小时，对于上述不耐受胃酸的盐酸度洛西汀，药物会过早地在胃内就开始释放，并且盐酸度洛西会分解成有毒性的萘酚，不但影响疗效，甚至会产生危害。[0005]虽然目前已有技术对于半透膜的通透性进行改造，使半透膜中的微孔封闭，阻止水分的渗入，但是此法有可能会永久改变膜的性质，从而使水分渗入的速度过慢，同样会影响药效，并不是一个优选的方案。
[0006]本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种肠溶性的盐酸度洛西汀有效控释片，解决现有技术中盐酸度洛西汀肠溶制剂不能恒速释放、以及渗透泵药片在胃部开始释药的技术问题，使之实现盐酸度洛西汀药物的肠道控释，避免药物在胃部过早释放从而影响药效或产生副作用，能够在较长时间维持血药浓度。
[0007]本发明的另一目的在于提供一种工艺简单的盐酸度洛西汀控释片的制备方法。
[0008]为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下:
[0009]一种盐酸度洛西汀控释片，包含片芯、包覆在上述片芯外表面的半透膜，该片芯包含相邻设置的含药层和助推层，该含药层和助推层之间设置了隔膜，该半透膜上设置通孔，其特征在于，该半透膜的外表面包覆了肠溶膜，所述含药层包含如下重量比的组分:
[0010]
盐酸度洛西汀3%
渗透压活性物质1~4%
润滑剂0.5%~2.5%
溶胀剂2~5%
粘合剂0.5~2.5%。
[0011]以及，一种盐酸度洛西汀控释片的制备方法，包括如下步骤:
[0012]按上述盐酸度洛西汀控释片的配方称取所述片芯、半透膜、肠溶膜的各组分；
[0013]获得上述含药层的颗粒、助推层的颗粒，将上述含药层颗粒和助推层颗粒作压片处理，得到上述片芯；
[0014]获得上述半透膜的溶液，加入片芯，在片芯的外表面包覆半透膜包衣，在含药层和助推层之间形成隔膜；
[0015]热处理，在上述半透膜上打孔，形成通孔；
[0016]获得肠溶膜的溶液，加入包覆了半透膜和形成隔膜的片剂，在该半透膜的外表面包覆肠溶膜，得到上述盐酸度洛西汀控释片。
[0017]本发明肠溶性的盐酸度洛西汀控释片，通过复合采用双层渗透泵和肠溶膜的技术，利用助推层吸水后的稳定溶胀效应推动含药层的药物以恒定速度(即零级释放)从通孔释放，从而达到控释的目的；并且，在半透膜外表面包覆肠溶膜包衣，解决了由于半透膜在胃部接触到水分发生溶胀效应进而开始释药，进而影响药效或产生副作用的技术问题，使有效成分盐酸度洛西汀能够在较长时间维持血药浓度，避免了普通的盐酸度洛西汀制剂的血药浓度“峰谷”现象，实现了酸敏感型盐酸度洛西汀的肠道控释。[0018]本发明盐酸度洛西汀控释片的制备方法，工艺简单、易于操作，非常适于工业化生产。



[0019]图1是本发明实施例盐酸度洛西汀控释片的结构示意图；
[0020]图2是本发明实施例盐酸度洛西汀控释片的制备方法工艺图；
[0021]图3是本发明实施例1盐酸度洛西汀控释片的释放度曲线图。
具体实施例
[0022]为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0023]本发明实施例提供一种盐酸度洛西汀控释片，包含片芯、包覆在上述片芯外表面的半透膜2，该片芯包含相邻设置的含药层3和助推层5，该含药层和助推层之间设置了隔膜4，该半透膜上设置通孔1，其特征在于，该半透膜的外表面包覆了肠溶膜6，所述含药层包含如下重量比的组分:
[0024]
盐酸度洛西汀3%
渗透压活性物质I~4 %
润滑剂0.5%~2.5%
[0025]
溶胀剂2~5% 粘合剂0.5~2.5%。
[0026]具体地，上述渗透压活性物质为氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、蔗糖、乳糖、甘露糖、葡糖糖中的至少一种，优选为氯化钾、氯化钠，该渗透压活性物质易溶于水，可有效提高药层的渗透压，通过吸入水分从而增加盐酸度洛西汀的溶解度。
[0027]上述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、苯甲酸钠、滑石粉中的至少一种。该润滑剂可减少药层其余内容物分子之 间的摩擦力，使药层的内容物充分混合。
[0028]上述溶胀剂为聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、卡波姆、羧甲纤维素钠中的至少一种，优选分子量为400万~700万的聚氧乙烯、高黏度级别的羟丙甲纤维素，该溶胀剂吸收水分后膨胀，从而助推有效成分盐酸度洛西汀由释药孔释放。
[0029]上述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、无水乙醇、水和醇的混合液中的至少一种。该优选的粘合剂粘性强，可将药层的各内容物紧致粘合。。
[0030]在一个优选实施例中，每100片上述盐酸度洛西汀控释片中的药层包含如下重量的组分:盐酸度洛西汀6g、渗透压活性物质2~8g、润滑剂Ig~5g、溶胀剂4~10g、粘合剂适量。进一步地，将上述含药层的内容物做粒度分布，过筛，筛出粒径为30~120目的内容物粉末，优选为80目。[0031]具体地，上述助推层的组分中，溶胀剂、渗透压活性物质、润滑剂的种类如上所述，在此不再赘述。
[0032]在一个优选实施例中，每100片上述盐酸度洛西汀控释片中的助推层组成为:溶胀剂15g~50g，渗透压活性物质2g~7g，润滑剂1.5~5.0g。进一步地，将上述助推层的内容物做粒度分布，过筛，筛出粒径为30~120目，优选为80目。当水分经过半透膜进入到上述片芯，药层的内容物吸水软化，而助推层的溶胀剂、渗透压活性物质吸水溶胀，从而推动药物由释药孔释放。
[0033]具体地，上述半透性高分子材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯、聚乙烯醇中的至少一种，优选分子量为30万~80万的醋酸纤维素中。该优选的醋酸纤维素成本低，是易得的人造纤维，其不溶于水和有机溶剂，构成半透膜的主体。
[0034]上述致孔剂选自聚乙二醇、羟丙基纤维素、强乙基纤维素、微粉化糖中的至少一种，优选为水溶性的致孔剂，优选平均分子量为1500~6000的聚乙二醇。该优选的致孔剂能有效改善半透膜的通透性，形成微孔型渗透泵；通过改善膜的通透性，药物溶液通过致孔剂形成的海绵状膜上的微孔释放出来，从而避免堵释药孔的现象
[0035]上述溶剂为有机溶剂，优选为优选丙酮或乙醇，该优选的溶剂易于挥发、便于上述半透性高分子材 料和致孔剂析出和包覆在片芯表面。
[0036]在一个优选实施例中，每100片上述盐酸度洛西汀控释片中的半透膜包含如下重量的组分:半透性材料5g~15g、致孔剂Ig~8g、有机溶剂适量。该半透膜的厚度为0.1~
0.8mm，半透膜靠近药层端具有I~4个通孔，用于释放药物，该通孔的孔径为0.2~1.0mm。
[0037]进一步地，上述隔膜的成分与上述半透膜的成分一致。
[0038]具体地，上述所述肠溶高分子材料为丙烯酸树脂(商品名:尤特奇)，可选以下型号:E100、EP0、L100-55、L100、S100，优选为尤奇特L30D-55或L100-55，进一步优选为尤奇特L30D-55。该优选的肠溶高分子材料可以耐受胃部的酸环境，不容易生物降解，但可在肠道的偏中性环境下通过水解或酶解，其链长或骨架改变或破坏，由不溶性的大分子变为可溶性的小分子，构成肠溶膜的主要部份。
[0039]上述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯中的至少一种，优选柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。该优选的增塑剂增强了肠溶膜的柔软性，便于服用。
[0040]上述抗凝剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的至少一种，优选滑石粉。
[0041]在一个优选实施例中，每100片上述盐酸度洛西汀控释片中的肠溶膜包含如下重量的组分:肠溶高分子材料10~30g，增塑剂1.5~4g，抗凝剂2~5g，溶剂适量。该半透膜的厚度为0.1~0.8mm,优选为0.5mm。
[0042]本发明实施例肠溶性的盐酸度洛西汀控释片，通过复合采用双层渗透泵和肠溶膜的技术，制备了盐酸度洛西汀肠溶性的双室渗透泵控释片，利用助推层吸水后的稳定溶胀效应推动含药层的药物以恒定速度(即零级释放)从通孔释放，通过非半透膜改造技术，从而达到酸敏感型药物的肠道控释的目的；并且，在半透膜外表面包覆肠溶膜包衣，通过在半透膜和片芯之间加入肠溶膜丙烯酸树脂，形成肠溶结构，该控释片在经口服进入食道后不释放，并且在胃内对于胃液能保持稳定，在进入肠道环境后能够PH响应而恒速释放药物，能够极大地保护药物不被过早分解，保证了药物的吸收和药效的发挥，解决了由于半透膜在胃部接触到水分发生溶胀效应进而开始释药，进而影响药效或产生副作用的技术问题，使有效成分盐酸度洛西汀能够在较长时间维持血药浓度，避免了普通的盐酸度洛西汀制剂的血药浓度“峰谷”现象，实现了酸敏感型盐酸度洛西汀的肠道控释，减少服药次数，提高患者的依从性。
[0043]请参阅图2，图2显示本发明实施例盐酸度洛西汀控释片制备方法原理图，包括如下步骤:
[0044]SOI，称取各配方组分。
[0045]S02，制备片芯:获得上述含药层的颗粒、助推层的颗粒，将上述含药层颗粒和助推层颗粒作压片处理，得到片芯。
[0046]S03，包覆半透膜:获得上述半透膜的溶液，加入片芯，在片芯的外表面包覆半透膜包衣，在含药层和助推层之间形成隔膜；
[0047]S04,打孔:热处理，在上述半透膜上打孔，形成通孔；
[0048]S05，包覆肠溶膜:获得上述肠溶膜的溶液，加入包覆了半透膜和形成隔膜的片剂，在半透膜的外表面包覆肠溶膜包衣，得到上述盐酸度洛西汀控释片。
[0049]具体地，上述步骤SOl中，按上述盐酸度洛西汀控释片的配方用电子计量称称取片芯(包含含药层和助推层)、半透膜、肠溶膜的各组分，上述的配方如前所述，在此不重复阐述。
[0050]具体地，上述步骤S02中，含药层颗粒的制备方法如下:
[0051](I)将上述盐酸度洛西汀、渗透压活性物质、润滑剂、溶胀剂、粘合剂过筛；
[0052](2)称取处方量的盐酸度洛西汀、渗透压活性物质、溶胀剂和粘合剂混合均匀；
[0053](3)过筛，干燥，再次过筛整粒，筛出粒径为30~120目的内容物粉末，优选为80目制粒；
[0054](4)加入处方量的润滑剂混合均匀，即得含药层颗粒。
[0055]进一步地，该步骤S02中，助推层颗粒的制备方法如下:
[0056](I)称取处方量的渗透活性物质和溶胀剂，混合均匀；
[0057](2)加润湿剂制软材；
[0058](3)过筛，制粒，干燥，再次过筛整粒，筛出粒径为30~120目的内容物粉末，优选为80目制粒；
[0059](4)加入处方量的润滑剂混合均匀，即得助推层颗粒。
[0060]进一步地，该步骤S02中，将上述含药层颗粒和助推层颗粒通过药用压片机进行两次压片处理，将两部分颗粒压成双层片，得到上述片芯。
[0061]具体地，上述步骤S03中，半透膜包衣溶液的制备工艺如下:称取处方量的半透性高分子材料和致孔剂，优选为醋酸纤维素和聚乙二醇，再加入溶剂中搅拌溶解完全，即得半透膜包衣溶液，置于包衣机中。
[0062]进一步地，该步骤S03中，包覆半透膜包衣的方法为:将步骤S02得到的片芯置于包衣机中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重，包衣增重的比例为5%~15%。
[0063]具体地，上述步骤S04中，热处理的步骤是为了除去半透膜中的溶剂，具体温度根据所用溶剂种类的不同而调节。
[0064]进一步地，该步骤S04中，打孔的步骤为:使用激光打孔或机械钻孔将片剂从含药层一侧打孔，孔径0.4~1.0_。
[0065]具体地，上述步骤S05中，肠溶膜溶液的制备工艺为:将上述增塑剂和抗凝剂在水中剪切，然后加入上述肠溶高分子材料，搅拌，得到肠溶膜溶液。在一个优选实施例中，称取处方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉，将两者置于水中，用剪切机剪切(转速为1000Orpm，时间为3min)均匀，加入处方量的优特奇，搅拌均匀，即得肠溶膜溶液，置于包衣锅中。
[0066]进一步地，该步骤S05中，将步骤S03包完半透膜的片剂置于包衣锅中包衣。在包覆肠溶膜的步 骤之后，还包含包衣增重的步骤，包衣增重的比例为5%~15%。
[0067]本发明实施例制备盐酸度洛西汀控释片的方法，工艺简单、易于操作，非常适于工业化生产。
[0068]以下结合具体实施例对上述盐酸度洛西汀控释片及其制备方法进行详细阐述。
[0069]实施例一
[0070]本实施例一的盐酸度洛西汀控释片具有如下重量百分含量的组分:
[0071]含药层组成:
[0072]盐酸度洛西汀60mg、聚氧乙烯50mg、氯化钠50mg、硬脂酸镁20mg、乙醇适量；
[0073]助推层:
[0074]聚氧乙烯250mg、鹿糖30mg、硬脂酸镁20mg、乙醇适量；
[0075]半透膜:
[0076]醋酸纤维素80mg、聚乙二醇40mg、乙醇5ml ；
[0077]肠溶性高分子膜:
[0078]尤奇特L30D-55200mg、柠檬酸三乙酯25mg、滑石粉30mg ；
[0079]本发明盐酸度洛西汀控释片制备方法，包括如下步骤:
[0080]S11，称取上述各配方组分；
[0081 ] S12，制备片心:
[0082]1、获得含药层颗粒:
[0083](I)将上述盐酸度洛西汀、聚氧乙烯、氯化钠过筛，
[0084](2)称取处方量的盐酸度洛西汀、聚氧乙烯、氯化钠、乙醇混合均匀，
[0085](3)过筛，干燥，再次过筛整粒，筛出粒径为80目的内容物粉末，
[0086](4)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，即得含药层颗粒；
[0087]2、获得助推层的颗粒:
[0088](I)称取处方量的聚氧乙烯、蔗糖，混合均匀，
[0089](2)加乙醇制软材，
[0090](3)过筛，制粒，干燥，再次过筛整粒，筛出粒径为80目的内容物粉末，
[0091](4)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，即得助推层颗粒；
[0092]将上述含药层颗粒和助推层颗粒通过药用压片机进行两次压片处理，将两部分颗粒压成双层片，得到片芯；
[0093]S13，包覆半透膜:
[0094]1、制备半透膜包衣溶液:称取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇，再加入乙醇中搅拌溶解完全，即得半透膜包衣溶液，置于包衣机中；
[0095]2、包覆半透膜包衣:将步骤S12得到的片芯置于包衣机中包衣，在片芯的外表面包覆半透膜包衣，在含药层和助推层之间形成隔膜；定时取少量片剂称重，计算包衣增重，包衣增重的比例为10% ；
[0096]S14,打孔:热处理，使用激光打孔或机械钻孔将片剂从含药层一侧打孔，孔径
0.4mm ；
[0097]S15，包覆肠溶膜:
[0098]1、制备肠溶膜的溶液:将柠檬酸三乙酯、滑石粉在水中剪切(转速为lOOOOrpm，时间为3min)，然后加入尤奇特L30D-55，搅拌，得到肠溶膜溶液，置于包衣锅中；
[0099]2、包覆肠溶膜包衣:将步骤S13包完半透膜的片剂置于包衣锅中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重，包衣增重的比例为5% ；
[0100]得到上述盐酸度洛西汀控释片。
[0101]释放度测定:
[0102]S16，取实施 例一制得的盐酸度洛西汀控释片，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法装置，以50mmol/L的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.5) 1000ml为释放介质，转速为每分钟150转，依法操作，分别在0.5、l、2、3、4h取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的释放介质，精密量取续滤液20 μ 1，照含量测定项下色谱条件，注入液相色谱仪，记录色谱图；
[0103]S17，另外精确称取盐酸帕罗西汀对照品适量，加少量甲醇助溶，并用释放介质定量稀释制成每1ml中含帕罗西汀12.5 μ g (规格:12.5mg)或25 μ g (规格:25mg)的溶液，做为对照品溶液，同法测定。
[0104]S18，分别按外标法以峰面积计算每片在缓冲液中不同时间的释放量。
[0105]本品每片在2小时、4小时和24小时时的释放量应分别相应为标示量的10%、30%以下以及80%以上，释放曲线如图3所示。
[0106]实施例二
[0107]本实施例二的盐酸度洛西汀控释片具有如下重量百分含量的组分:
[0108]含药层组成:
[0109]盐酸度洛西汀60mg、轻丙甲纤维素50mg、鹿糖50mg、苯甲酸钠20mg、乙醇适量；
[0110]助推层:
[0111]卡波姆250mg、甘露糖30mg、滑石粉20mg、乙醇适量；
[0112]半透膜:
[0113]乙基纤维素80mg、羟丙基纤维素40mg、乙醇5ml ；
[0114]肠溶性高分子膜:
[0115]尤奇特L100-55200mg、柠檬酸三丁酯25mg、单硬脂酸甘油酯30mg ；
[0116]本发明盐酸度洛西汀控释片制备方法，包括如下步骤:
[0117]S21，称取上述各配方组分；
[0118]S22，制备片芯:
[0119]2、获得含药层颗粒:
[0120](I)将上述盐酸度洛西汀、羟丙甲纤维素、蔗糖过筛，
[0121](2)称取处方量的盐酸度洛西汀、羟丙甲纤维素、蔗糖、乙醇混合均匀，[0122](3)过筛，干燥，再次过筛整粒，筛出粒径为80目的内容物粉末，
[0123](4)加入处方量的苯甲酸钠混合均匀，即得含药层颗粒；
[0124]2、获得助推层的颗粒:
[0125](I)称取处方量的卡波姆、甘露糖，混合均匀，
[0126](2)加乙醇制软材，
[0127](3)过筛，制粒，干燥，再次过筛整粒，筛出粒径为80目的内容物粉末，
[0128](4)加入处方量的滑石粉混合均匀，即得助推层颗粒；[0129]将上述含药层颗粒和助推层颗粒通过药用压片机进行两次压片处理，将两部分颗粒压成双层片，得到片芯；
[0130]S23，包覆半透膜:
[0131]1、制备半透膜包衣溶液:称取处方量的乙基纤维素、羟丙基纤维素，再加入乙醇中搅拌溶解完全，即得半透膜包衣溶液，置于包衣机中；
[0132]2、包覆半透膜包衣:将步骤S22得到的片芯置于包衣机中包衣，在片芯的外表面包覆半透膜包衣，在含药层和助推层之间形成隔膜；定时取少量片剂称重，计算包衣增重，包衣增重的比例为10% ；
[0133]S24，打孔:热处理，使用激光打孔或机械钻孔将片剂从含药层一侧打孔，孔径
0.4mm ；
[0134]S25，包覆肠溶膜:
[0135]1、制备肠溶膜的溶液:柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯在水中剪切(转速为lOOOOrpm，时间为3min)，然后加入尤奇特L100-55，搅拌，得到肠溶膜溶液，置于包衣锅中；
[0136]2、包覆肠溶膜包衣:将步骤S23包完半透膜的片剂置于包衣锅中包衣，定时取少量片剂称重，计算包衣增重，包衣增重的比例为5% ；
[0137]得到上述盐酸度洛西汀控释片。
[0138]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。