专利名称：一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法二甲双胍为双胍类抗糖尿病药物，主要作用于胰岛外组织，抑制肠吸收葡萄糖，增 加外周组织对葡萄糖的利用和摄入，减少肝糖元异生，从而达到降低血糖的作用，同时还具 有降低胰岛素抵抗的作用。在临床上主要用于肥胖型糖尿病患者。盐酸二甲双胍由于在肠道内有较低的渗透性，故体内吸收较少，且绝大部分吸收 部位在胃肠道上端(吸收窗在小肠端)。盐酸二甲双胍口服生物利用度大约为40% 60%， 随着剂量增加，吸收达到饱和，渗透转运过程存在时间限制，故生物利用度降低。在水中有较高溶解度的药物(如溶解度大于100mg/mL)，由于药物的溶解度时溶 解时的驱动力，且溶解度越大，溶解时驱动力越大，故这类药物很难制成缓控释制剂。盐 酸二甲双胍有较好的水溶性(37°C时水中溶解度为346mg/mL，pH6. 8缓冲液中溶解度为 355mg/mL, pHl. 2酸液中溶解度为33;3mg/mL)，故难以制成缓控释制剂，且制成的缓释制剂 在起始时间时存在突释现象。不同的专利采用不同的方法以期望达到二甲双胍缓控释放。W01996008243公开了一种采用骨架缓释技术的二甲双胍缓释制剂的制备方法。这 种方法是将二甲双胍与水凝胶形成剂、粘合剂混合湿法制粒而成。这种制备方法存在突释、 释放速率不恒定、体积过大、吞咽不便等缺点。其同族专利还有US 5955106、DE4432757、 EP1995932741 等等。W01998055107公开了一种采用胃滞留技术的二甲双胍缓释制剂的制备方法。该方 法是在处方中使用了高分子量的亲水性聚合物(聚氧乙烯)，服用后，药片体积膨胀至较大 尺寸(如直径7. 2mmX长度8. 8mm)，促使药片停留在胃内，同时药片产生较大粘性，也降低 了药片在肠道内移动速度，这样溶出速率也降低至合适范围内。这种方法得到的药片存在 体积较大、吞咽不便等问题。其同族专利还有US6340475、US6488962、US6635280、US6723340 等等。采用该技术制备的二甲双胍缓释片已经在美国上市，商品名为Glumetza 。W01999047125公开了一种渗透泵制剂的制备方法。该制剂由片芯和半透膜组成。 片芯包括了活性成分二甲双胍、水溶性的粘合剂(如聚维酮)和吸收促进剂(十二烷基硫 酸钠、胆汁酸等)组成。这种制剂虽能持续M小时释放，但这种方法得到的药片存在的问 题是为肠道刺激性较大。这是因为药片使用了较多的十二烷基硫酸钠，这种吸收促进剂能 削弱肠壁，在长期给药过程中具有肠道不良作用。其同族专利还有US6099859、US6495162、 US6790459,US6866866XN 99806434. 3等等。采用该技术制备的二甲双胍缓释片已经在美 国上市，商品名为Fortamet 。W01999047128公开了一种双相异相控释制剂的制备方法。该方法是骨架缓释 技术的改进。将二甲双胍与亲水性材料、疏水性材料制粒成不连续相，在再加入亲水性材 料混合制备成连续相。这种方法也是一种骨架缓释技术，制备出的缓释制剂与胃滞留制 剂相似，也是依靠体内片剂体积膨胀，胃停留时间延长。该制备方法指出的片剂存在的问题是体积过大，规格为0. 5g的药片，其片重约在Ig左右。其同族专利还有US6475521、 US6660300XN99804134. 3等等。采用该技术制备的二甲双胍缓释片已经在美国上市，商品 名为 Glucophage XR 。W02002039984公开了一种膜控释放的二甲双胍微囊的制备方法，这种微囊是由水 不溶性的纤维素类衍生物和含氮的聚维酮或和聚丙烯酰胺以及增塑剂、表面活性剂组成， 制出的微囊粒径为50-100 μ m。这种方法得到的微囊存在有机溶媒残留量较高，制备过程缓 慢，难以工业化等问题。其同族专利还有CN 01819042. UEP 1333816等等。W02003028704公开了一种二甲双胍缓释组合物，其组合物含有二甲双胍和控释药 物释放的聚合物，该组合物含有3. 2% 10%的水分。通过使辅料中分水提高、在高湿条件 下混合、混合时加入少量的水分等方式来保证组合物的含水量。这种制备方法处方组成与 W01996008243类似。只是增加水分来保持药片有较好的物理性质，如可压性、硬度和脆碎 度。这种组合物制备方法存在药片体积过大、水分难以控制、需要特殊设备等问题。其同族 专利还有 CN 02822180. X, EP 1434568, US 20040059001 等等。W02004110422公开了 一种二甲双胍缓释片剂的制备方法，该片剂包括500 IOOOmg 二甲双胍，5 25% (W/W)缓释材料，以及药学可接受的赋形剂组成。该制备方法也 是一种骨架缓释技术，其制备过程与W01996008M3、W01999047128等专利类似，也存在上 述专利中存在的问题。其同族专利还有CN 200480016768. 2等等。CN 02138478. 9公开了一种二甲双胍缓释片剂的制备方法，CN 03141741. 8公开 了一种二甲双胍缓释胶囊的制备方法，CN 03152885. 6公开了一种二甲双胍缓释颗粒的制 备方法，这些专利其处方组成和制备过程与W01996008243、W01999047128等专利类似，均 是骨架缓释技术的一种。CN 02127930. 6公开了一种二甲双胍肠溶片的制备方法，采用肠溶 包衣的方式来制备肠溶片，这种技术并没有缓释给药，患者仍需日服三次。因此，该制剂存 在顺应性差、服用不便等问题。本发明不同于以上骨架缓释技术或胃滞留技术，而是采用渗透泵技术，该技术不 同于现有的W01999047125专利技术。本专利采用无肠道刺激渗透泵技术。其技术核心是 二甲双胍与非离子型表面活性剂，特别是泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油混合，最大限度降低胃 肠道刺激，同时提高药物的生物利用度。
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种二甲双胍渗透泵控 释片的制备方法，制备的药物释放平稳、对肠道无刺激、给药次数少且顺应性大为提高。本发明二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，包括制备片芯、包半透膜层、打孔、干 燥、包防潮层，其特征在于制备片芯时，加入二甲双胍的药用盐和非离子表面活性剂，非离 子表面活性剂占二甲双胍的药用盐的2 20wt. %，优选5 IOwt. %。所述的二甲双胍的药用盐为盐酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧乙酸盐、琥珀酸盐或富马 酸盐，优选盐酸盐。所述的非离子表面活性剂为泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油。所述的泊洛沙姆的药用型号为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙 姆338或泊洛沙姆407，优选泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。所述的聚氧乙烯蓖麻油药用型号为聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙 烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚氧乙 烯60蓖麻油，优选聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚 氧乙烯60蓖麻油。所述泊洛沙姆和聚氧乙烯蓖麻油均为德国BASF公司生产。 制备片芯包括制粒、湿粒干燥、整粒、总混、压片。本发明二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤，其中步骤(1) 步骤 (5)为片芯的制备过程(1)制粒将非离子表面活性剂、二甲双胍的药用盐和/或药学上可接受的辅料混 勻，加入润湿液，制粒，湿颗粒过14 20目筛；(2)湿粒干燥将制好的颗粒置于流化床中，进风温度为60 85°C，干燥至水分小 于5% ；(3)整粒将干燥后的颗粒过14 20目筛；(4)总混将整粒后颗粒加入润滑剂，混合均勻；(5)压片总混物料置于压片机上压片，控制硬度在150 350N之间；(6)包半透膜层取醋酸纤维素或聚乙二醇配制成丙酮溶液进行包衣，包衣增重 在 3 15wt. % ；(7)药片干燥将包半透膜层后的药片，于40 50°C，干燥12 48h ；(8)激光打孔将药片置于激光打孔机上，进行激光打孔。步骤( 制成的压片可以包隔离层，采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包 衣，包衣增重在1 5wt. %。步骤(8)经过激光打孔的药片包防潮层，采用防潮性胃溶性包衣材料制备的包衣 液进行包衣，包衣增重在0. 5 5wt. %。药理分析(1)盐酸二甲双胍自身的半衰期短，维持有效血药浓度时间短，因此需要缓慢给 药。盐酸二甲双胍在体内主要是在小肠段有大量吸收，因此在设计药物释放时只需在2 他恒速释放盐酸二甲双胍即可。渗透泵技术与常用的骨架缓释技术的区别是前者利用渗透 压的驱动使药物恒速释放出来，后者是药物在骨架片中逐渐溶蚀出来，前者受不同介质的 影响较小，后者受介质的影响较大，因此，前者在体内可以恒速释放，后者则在胃肠道内不 同肠段释放速度不一样。(2)泊洛沙姆是固体制剂中常用的一种表面活性剂，为人工合成的非离子型表 面活性剂。由于其无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激过敏性、不溶血，与人体有良好的相 容性，化学性质稳定，1985年收载入美国药典新增辅料，其系列产品可以有很多种，分子量 1000-7000以上，70年代以来应用发展非常迅速。它是一种多用途的药用辅料，可用于乳 剂、片齐 、软膏齐 、混悬剂及控释制剂的乳化剂，也可作为增溶齐 、分散齐 。不仅可以外用、口 服，还能够用于静脉注射，其与水混合能形成凝胶，可作为缓释制剂的溶蚀性骨架。对提高 药物制剂的内在质量、改善固体制剂的溶出度和促进新剂型的开发具有重要的意义，故在 药学界得到了普遍的重视。(3)聚氧乙烯蓖麻油是液体、半固体制剂中常用的一种表面活性剂，也是人工合成的非离子型表面活性剂。可用于口服、局部、注射等给药剂型中。常用作增溶剂、乳化剂 和润湿剂。一般认为其无毒，无刺激性。常用的型号有聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻 油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、 聚氧乙烯60蓖麻油等药用型号。本发明采用了两种技术，一种是渗透泵技术，另一种是无肠道刺激性释药技术。渗 透泵技术是为了让盐酸二甲双胍恒速释放。肠道无刺激性释药技术是保证在药物释放的同 时，将肠道刺激性降低至最低并大幅度提高生物利用度。本发明中采用渗透泵技术的的优点可总结如下①与普通释放行为的盐酸二甲双 胍相比，盐酸二甲双胍释药更平稳，体内血药浓度波动小；②与普通释放行为的盐酸二甲双 胍相比，给药次数大为较少，患者的顺应性大为提高；③与普通释放行为的盐酸二甲双胍相 比，副作用的发生大为降低，低血糖和胃肠道不适的发生几率更低；④与具有骨架材料制备 的盐酸二甲双胍相比，渗透泵制备的盐酸二甲双胍不受胃肠道不同位段的影响，或影响很 小，释放药物具有零级释药特征；⑤与具有骨架材料制备的盐酸二甲双胍相比，辅料用量更 少，药物体积更小，便于患者吞咽。采用骨架材料制备的盐酸二甲双胍，由于盐酸二甲双胍 水溶性很好，要想控制药物释放，需要较多的缓释材料，这样制备出的药片体积较大，不便 于患者服用。与W01999047125渗透泵专利技术相比，本发明使用了非离子表面活性剂，与阴离 子型表面活性剂相比有意想不到的效果。其优点可总结为①肠道刺激性大幅度降低，使患 者肠道不良反应大幅度下降。②制备过程中降低劳保措施。十二烷基硫酸钠等阴离子表面 活性剂有较强的刺激性，吸入或皮肤接触，可刺激粘膜或皮肤，大量接触易诱发皮炎。而是 用泊洛沙姆以及聚氧乙烯蓖麻油等非离子表面活性剂，由于没有皮肤刺激性，大大降低劳 动保护措施。③在制粒过程中，由于非离子表面活性剂用量增大时，可起到黏合剂的作用， 不仅能缓慢释放药物，同时能增加二甲双胍的生物利用度。④处方中可以不用粘合剂，也能 保证药物的释放效果。正是因为存在以上优点，这种技术命名为无肠道刺激性释药技术。与现有技术相比，本发明的有益效果如下本发明药物释放平稳，对肠道无刺激，给药次数少，患者易于接受且顺应性大为提尚ο
图1为实施例1释放度曲线图。 图2为实施例2释放度曲线图。 图3为实施例3释放度曲线图。 图4为实施例4释放度曲线图。 图5为实施例5释放度曲线图。 图6为实施例6释放度曲线图。 图7为实施例7释放度曲线图。 图8为实施例8释放度曲线图。

盐酸二甲双胍500g
泊洛沙姆188Ilg
羟丙甲纤维素K4M 16g 40% 乙醇(V/V) 160mL
硬脂酸镁招(1)制粒将泊洛沙姆188 (德国BASF公司，下同)和羟丙甲纤维素K4M(美国Dow 公司)和盐酸二甲双胍(山东科源制药有限公司，下同)混勻，置于湿法造粒机中，加入润 湿液40%乙醇(V/V)，制粒，湿颗粒过16目筛；(2)湿粒干燥将制好的颗粒置于沸腾床中，设置进风温度为65°C进行干燥，至水 分在5%以内；(3)整粒整粒，过16目筛；(4)总混加入硬脂酸镁(聊城阿华制药有限公司，下同)，混勻；(5)压片取上述颗粒，置于旋转压片机(C&C800型，北京创博佳维科技有限公司， 下同)中，采用直径为IOmm的浅凹型圆形冲压片，调节片重，调节压力与片重，硬度控制在 180N。(6)包半透膜层半透膜层处方丙酮620g水IOg醋酸纤维素398-10 18g聚乙二醇4001. 5g取丙酮(中国石油化工股份有限公司，下同)，一边搅拌一边加入醋酸纤维素(美 国festman公司，下同)，搅拌直至溶解，再加入水和聚乙二醇400 (西安惠安纤维素化工有 限公司)，搅拌直至溶解，作为包衣液。将上述片芯置于高效包衣机(BGB-5B型，温州市制药 设备厂，下同)中，设置进风温度为30°C，包衣机的转速为6rpm，进风气压为0. IMPa，控制片 温保持在15°C，使其增重在5. Owt. %。(7)药片干燥取出包衣后的药片，置于50°C烘箱中干燥Mh。(8)激光打孔取上述药片，置于激光打孔机(南京瑞驰电子技术工程实业有限公 司，下同)料斗中，在药片的其中一面上进行激光打孔。调节参数，设置孔径大小为0.8mm。上述可制得每片含盐酸二甲双胍500mg。实施例2一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，其中步骤(1) ( 为片芯的制备过 程片芯处方
盐酸二甲双胍泊洛沙姆407水硬脂酸镁
IOOOg 52g 400g Ilg(1)制粒将泊洛沙姆407(德国BASF公司，下同)和盐酸二甲双胍置于湿法造粒 机中，混勻，加入水，制粒，湿颗粒过16目筛；(2)湿粒干燥将制好的颗粒置于沸腾床中，设置进风温度为70°C进行干燥，至水 分在5%以内；(3)整粒整粒，过16目筛；(4)总混加入硬脂酸镁，混勻；(5)压片取上述颗粒，置于旋转压片机中，采用直径为9X18mm的椭圆形冲压片， 调节片重，调节压力和片重，硬度控制在260N。(6)包隔离层隔离层处方羟丙甲纤维素E15 25g聚乙二醇40002g水500mL取水，一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E15 (美国Dow公司)、聚乙二醇4000 (西安 惠安纤维素化工有限公司)，搅拌直至使其溶解，并作为包衣液。取上述的盐酸二甲双胍素 片，置于高效包衣机中，设置进风温度为80°C，包衣机的转速为15rpm，进风气压为0. 3MPa, 控制片温保持在35°C，增重约为2. 5wt. %。(7)包半透膜层半透膜层处方丙酮1500g醋酸纤维素398-10 50g聚乙二醇33504. 5g取丙酮置于容器中，一边搅拌一边加入醋酸纤维素398-10和聚乙二醇3350 (德国 Clariant公司)，搅拌直至溶解，作为半透膜的包衣液。将上述包完隔离层的药片置于高效 包衣机中，设置进风温度为60°C，包衣机的转速为lOrpm，进风气压为0. 2MPa，控制片温保 持在25 °C，使其增重在约6%。(8)药片干燥取出包衣后的药片，置于50°C烘箱中干燥48h。(9)激光打孔将除去丙酮的药片置于激光打孔机料斗中，在药片的两面各打一 个激光小孔。调节参数，设置孔径大小为0.8mm。(10)包防潮层防潮层处方Opadry Clear 包衣粉 5g水195g取水加入容器中，一边搅拌一边加入Opadry Clear包衣粉(上海卡乐康包衣技术 有限公司，下同)，搅拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于高效包衣机中，设置进风温度为70 90°C，包衣机的转速为lOrpm，进风气压为0. 3MPa，控制片温保持在35°C，控制包衣增 重约为1%。上述可制得每片含盐酸二甲双胍lOOOmg。实施例3一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，制备方法同实施例1，片芯处方如下片芯处方盐酸二甲双胍 750g泊洛沙姆18860g60% 乙醇(V/V) 160mL硬脂酸镁5g上述可制得每片含盐酸二甲双胍750mg。实施例4一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，制备方法同实施例2，片芯处方如下片芯处方盐酸二甲双胍 850g泊洛沙姆40751g50% 乙醇(V/V) 200mL硬脂酸镁7g上述可制得每片含盐酸二甲双胍850mg。实施例5一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，其中步骤(1) (5)为片芯的制备过 程片芯处方盐酸二甲双胍750g聚氧乙烯35蓖麻油 145g水2 IOmL硬脂酸镁8g(1)制粒将聚氧乙烯35蓖麻油(德国BASF公司)溶解在水中，作为润湿液，盐 酸二甲双胍至于湿法造粒机中，加入上述的润湿液，制粒，湿颗粒过16目筛；(2)湿粒干燥将制好的颗粒置于沸腾床中，设置进风温度为65°C进行干燥，至水 分在5%以内；(3)整粒整粒，过16目筛；(4)总混加入硬脂酸镁，混勻；(5)压片取上述颗粒，置于旋转压片机中，采用直径为8. 5X16mm的椭圆形冲压 片，调节片重，调节压力和片重，硬度控制在^0N。(6)包半透膜层半透膜层处方丙酮710g水12g
醋酸纤维素398-10 21g聚乙二醇6001. 9g取丙酮，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直至溶解，再加入水和聚乙二醇 600 (西安惠安纤维素化工有限公司)，搅拌直至溶解，作为包衣液。将上述片芯置于高效包 衣机中，设置进风温度为70°C，包衣机的转速为IOrpm，进风气压为0. 3MPa，控制片温保持 在25°C，使其增重在9. Owt. %。(7)药片干燥取出包衣后的药片，置于45°C烘箱中干燥48h。(8)激光打孔取上述药片，置于激光打孔机料斗中，在药片的其中一面上进行激 光打孔。调节参数，设置孔径大小为0.8mm。上述可制得每片含盐酸二甲双胍750mg。实施例6一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，其中步骤(1) ( 为片芯的制备过 程片芯
盐酸二甲双胍850g
聚氧乙烯40蓖麻油 80g 羟丙甲纤维素K100M 34g 水280g
硬脂酸处(1)制粒将聚氧乙烯40蓖麻油(德国BASF公司)溶解在水中，作为润湿液，盐 酸二甲双胍和羟丙甲纤维素K100M(美国Dow公司)置于湿法造粒机中，混勻，加入上述的 润湿液，制粒，湿颗粒过16目筛；(2)干燥将制好的颗粒置于流化床中，进风温度为80°C，干燥至水分小于5% ；(3)整粒整粒，过16目筛；(4)总混加入硬脂酸，混勻。(5)压片取上述颗粒，置于旋转压片机中，采用直径为8. 5X17mm的椭圆形冲压 片，调节片重，调节压力和片重，硬度控制在300N。(6)包半透膜层半透膜层处方丙酮1500g醋酸纤维素398-10 30g聚乙二醇60002. 5g取丙酮置于容器中，一边搅拌一边加入醋酸纤维素398-10和聚乙二醇6000(西 安惠安纤维素化工有限公司)，搅拌直至溶解，作为半透膜的包衣液。将上述包完隔离层 1的药片置于高效包衣机中，设置进风温度为60°C，包衣机的转速为IOrpm，进风气压为 0. IMPa，控制片温保持在25°C，使其增重在约IOwt. %。(7)干燥取出包衣后的药片，置于40°C烘箱中干燥48h。(8)激光打孔将除去丙酮的药片置于激光打孔机料斗中，在药片的两面各打一 个激光小孔。调节参数，设置孔径大小为0.8mm。
(9)包防潮层防潮层处方Opadry Clear 包衣粉 5g水200g取一容器加入水，一边搅拌一边加入Opadry Clear包衣粉，搅拌直至分散均勻。 取上述的片芯，置于高效包衣机中，设置进风温度为80°C，包衣机的转速为lOrpm，进风气 压为0. 3MPa，控制片温保持在35°C，控制包衣增重约为2wt. %。上述可制得每片含盐酸二甲双胍850mg。实施例7一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，制备方法同实施例5，片芯处方如下片芯处方盐酸二甲双胍500g聚氧乙烯40氢化蓖麻油 13g30% 乙醇(V/V)160mL硬脂酸镁5g上述可制得每片含盐酸二甲双胍500mg。注聚氧乙烯40氢化蓖麻油为德国BASF公司。实施例8一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，制备方法同实施例6，片芯处方如下片芯处方盐酸二甲双胍IOOOg聚氧乙烯60蓖麻油 180g70% 乙醇(V/V)200mL硬脂酸镁7g上述可制得每片含盐酸二甲双胍lOOOmg。注聚氧乙烯60蓖麻油为德国BASF公司。释放度曲线测定根据《中国药典》2010年版附录》)第二法进行释放度试验。以pH7. 5磷酸缓冲 液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经2小时、4小时、8小时、12小时和 16h小时分别取溶液IOmL滤过，并即时向溶出杯中补充相同体积的释放介质，取续滤液适 量，用释放介质稀释至合适浓度。照紫外-可见光光度法(附录IV A)，在233nm的波长处 测定吸光度，按盐酸二甲双胍(C4H11N5HCl)的吸收系数(E[)为806，分别计算每片在不同时 间的释放量。实施例1 8的释放度曲线见图1 8。


本发明涉及一种二甲双胍渗透泵控释片的制备方法，用于治疗2型糖尿病。包括制备片芯、包半透膜层、打孔、干燥、包防潮层，其特征在于制备片芯时，加入二甲双胍的药用盐和非离子表面活性剂，非离子表面活性剂占二甲双胍的药用盐的2～20wt.％。本发明药物释放平稳，对肠道无刺激，给药次数少，患者易于接受且顺应性大为提高。