专利名称：一种左卡尼汀渗透泵缓、控释片及其制备方法左卡尼汀(Levocarnitine)，别名左旋肉毒碱、维生素BT、左旋肉碱等，它是一种广泛存在于机体组织内的特殊氨基酸，主要促进脂类代谢，进行β -氧化，产生ATP供能，临床用于维持性血液透析肉碱缺乏引起的相关并发症、心血管疾病、糖尿病等疾病的辅助治疗，具有重要的临床价值，近年来随着人们对减肥产品的日益关注，左卡尼汀在减肥和调节机体功能等保健作用应有日益广泛。截止到2011年I月，全国共有37家企业获得了左卡尼汀制剂的生产许口，此外正在进行申报生产批件的厂家则有近30家，保健品生产申报厂家更是多达上百家，可见左卡尼汀制剂在国内需求量已经日益增大、研发升温，但上述申报以及生产的药品绝大多数为注射剂仿制药，或者是简单的改变溶媒，如左卡尼汀氯化钠注射液，少数为口服制剂，口服剂包括普通片剂、胶囊剂和口服溶液。缓控释口服制剂方面的研究未见报道。注射剂生产以及质量控制成本较高，病人携带、使用不方便；普通片剂和胶囊剂都是辅助用于治疗胃肠道疾病的规格为O. Ig的维生素BT片(胶囊)，用于治疗肉碱缺乏症的左卡尼汀片还未有厂家生产销售；口服溶液是目前唯一用于治疗肉碱缺乏症的口服制剂，但其存在用药次数多，并具有胃肠道刺激引起腹泻的副作用，针对上述现状开发了左卡尼汀渗透泵控释片
提供了左卡尼汀渗透泵缓、控释片的制备方法，制备工艺配合处方，有效解决了左卡尼汀易吸湿，流动性差、可压性差的问题。左卡尼汀渗透泵缓、控释片，由包含左卡尼汀的片芯和带有小孔的半透性薄膜包衣构成，其中片芯由左卡尼汀、起控释作用的辅料和其他辅料组成；半透膜包衣由醋酸纤维素和份PEG4000组成。所述的起缓、控释作用的辅料主要包括促渗剂和骨架基质，促渗剂即渗透压促进齐U，起调节药室内渗透压的作用，常用的有乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钾中的一种或几种，优选乳糖、甘露醇，此外，有些水溶性药物本身就可以作为渗透压促进剂使用，用药物作为渗透压促进剂简化了处方，较适合剂量较大的亲水性药物制备渗透泵缓、控释片；骨架基质选自乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、卡波姆、丙烯酸树脂、硬脂酸、十八醇中的一种或几种，优选羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮中的几种，其中又以羟丙甲纤维素作为首选，羟丙甲纤维素根据黏度的不同，型号较多，处方中可根据释放特征调节各种黏度的羟丙甲纤维素所占的比例。所述的其他辅料包括润湿剂、粘合剂、润滑剂、遮光剂、填充剂，其中润湿剂选自水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液，优选水；所述的粘合剂选自淀粉浆、聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶、聚乙二醇，优选聚维酮；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇类，优选硬脂酸镁、滑石粉；所述的遮光剂选自二氧化钛、滑石粉、二氧化硅，优选二氧化钛；所述的填充机包括微晶纤维素、淀粉、糊精、碳酸钙，优选微晶纤维素。具有小孔的半透性包衣膜主要醋酸纤维素和PEG4000组成，其中醋酸纤维素为半透膜包衣材料，作用是让水进到片子内部溶解药物和渗透压促进剂，其他可选的半透膜包衣材料还有醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯；其中PEG4000为通透调节剂，主要作用是调节半透膜的通透性，其他可选的包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素等。所述的半透性包衣膜中还可以加入药学上可接受的 增塑剂，增塑剂选自领苯二甲酸酯类。所述的左卡尼汀缓、控释片中包含左卡尼汀10%-90%，PVPS-630 1% -50%,HPMC 1% -50%,乙基纤维素O. I % -10 %，硬脂酸镁O. I % -I %，醋酸纤维素I % -30 %，PEG4000 1% -30%，优选左卡尼汀 20% -90%, PVPS-630 5% -30%, HPMC5% -30%，乙基纤维素O. 2 % -5 %，硬脂酸镁O. 2 % -I %，醋酸纤维素I % -20 %，PEG4000 1% -20%,最优选左卡尼汀 40%-90%，PVPS-630 5% -20%, HPMC 5%-20%，乙基纤维素 O. 2%-3%，硬脂酸镁 O. 5% -I%，醋酸纤维素 1% -10%, PEG40001% -10%。左卡尼汀渗透泵缓、控释片的制备方法为先按处方量称取已过筛的左卡尼汀、骨架基质、渗透压促进剂和其他辅料混合均匀，滴加润湿剂或粘合剂制软材，制粒，烘干，过筛整粒，然后在颗粒表面喷洒含有纤维素材料的溶液，边喷边搅拌烘干颗粒，增重至处方量，过筛整粒，烘干，最后加入适量的润滑剂，压片，包半透膜衣，并采用激光或机械打孔方式在包衣片的一侧打一直径为O. 2mm-l. 2mm小孔。所述的纤维素材料包括醋酸纤维素、醋酸纤维素钛酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素，优选乙基纤维素。左卡尼汀是一种具有极强引湿性在水中极易溶解的内盐，溶解于水后产生渗透压，所以可作为渗透压促进剂使用，左卡尼汀能够很快的从小孔中溢出，所以在片芯中添加了羟丙甲纤维素、聚维酮等具有粘滞性的高分子材料，并在颗粒中间体表面喷洒含有纤维膜材料或者树脂膜材料的溶液，使得压片成型后在片芯内部形成网状的隔水结构，降低了水进入片芯的速度，也降低了左卡尼汀溢出小孔的速度，可以根据具体实际释药情况决定是否需要颗粒包衣以及纤维膜材料的包衣增重，通过调节具有粘滞性高分子材料的黏性以及颗粒表面纤维膜的包衣量来使得左卡尼汀片具有缓、控释特征。根据左卡尼汀缓、控释片规格的不同本片可以制备成规则的圆形片和不规则的囊形片，规则片的打孔位置固定，一般是在片子凸面的圆心位置打孔，而不规则的囊形片打孔位置不固定，打孔位置不同有可能会影响到片芯中左卡尼汀的溶出，具体打孔位置可根据溶出情况而制定。左卡尼汀渗透泵缓、控释片的制备方法包含下列步骤I)按处方称取左卡尼汀、渗透压促进剂、骨架基质和一部分其他辅料混合均匀；2)喷洒润湿剂或粘合剂制软材，过20目筛挤出制粒；3)将所制颗粒置50°C鼓风干燥箱中I. 5小时；4)干燥完毕后，取出，20目筛整粒；5)在颗粒表面喷洒含纤维素材料的溶液，至颗粒增重达设计量；6)将5)所得颗粒重新过20目筛，并将所得颗粒置50°C鼓风干燥箱中O. 5小时；7)干燥完毕后，加入适量的润滑剂，混合均匀、压片。8)包衣，醋酸纤维素_PEG4000(9 I)，丙酮/水为溶剂，至片芯增重达设计量。9)打孔，采用激光或者机械打孔方式在包衣片的一侧打一直径为O. 2mm-1. 2mm小孔。 体外溶出度测定依照溶出度测定法第一法，以900mL水为溶剂，转速为每分钟75转，在O. 5、1、2、4、8、12小时分别取样测定左卡尼汀含量，求出累计溶出度。左卡尼汀含量测定方法参考国家药品监督管理局标准(试行)WS-493(X-434)-99。本发明技术同样适用于左卡尼汀盐。图I片芯处方I体外溶出曲线2片芯处方2体外溶出曲线3片芯处方3体外溶出曲线4片芯处方4体外溶出曲线图

左卡尼汀500g
羟丙甲纤维素K4M65g
聚维酮-S63085g
乙基纤维素6.5g
硬脂酸镁6.5g半透膜包衣液组成醋酸纤维素29. 25gPEG40003. 25g丙酮/ 水(20 : I)IOOOmL,包衣增重 5%制备步骤I)按处方称取已过筛的左卡尼汀、羟丙甲纤维素K4M、聚维酮-S630混合均匀；2)喷洒蒸馏水制软材，过20目筛挤出制粒；
3)将所制颗粒置50°C鼓风干燥箱中I. 5小时；4)干燥完毕后，取出，20目筛整粒；5)在颗粒表面喷洒含乙基纤维素的无水乙醇溶液，至颗粒增重1% ；6)将5)所得颗粒重新过20目筛，并将所得颗粒置50°C鼓风干燥箱中O. 5小时；7)干燥完毕后，加入适量的硬脂酸镁，混合均匀、压片。8)包衣，醋酸纤维素_PEG4000(9 1)，丙酮/水(20 : I)为溶剂，至片芯增重5%。
9)打孔，采用激光打孔方式在包衣片的一侧打一直径为O. 6mm小孔。10)片芯处方I体外溶出曲线图见图I。实施例二 片芯处方2 :按1000片剂
左卡尼汀500g
羟丙甲纤维素E1550g
羟丙甲纤维素E550g
聚维酮-S63050g
醋酸纤维素5.2g
硬脂酸镁6.5g半透膜包衣液组成醋酸纤维素45gPEG40005g丙酮/ 水(20 : I)2000mL，包衣增重 6%制备步骤I)按处方称取已过筛的左卡尼汀、羟丙甲纤维素E15、羟丙甲纤维素E5、聚维酮-S630混合均匀；2)喷洒蒸馏水制软材，过20目筛挤出制粒；3)将所制颗粒置50°C鼓风干燥箱中I. 5小时；4)干燥完毕后，取出，20目筛整粒；5)在颗粒表面喷洒含醋酸纤维素的无水乙醇溶液，至颗粒增重1% ；6)将5)所得颗粒重新过20目筛，并将所得颗粒置50°C鼓风干燥箱中O. 5小时；7)干燥完毕后，加入适量的硬脂酸镁，混合均匀、压片。8)包衣，醋酸纤维素_PEG4000(9 1)，丙酮/水(20 : I)为溶剂，至片芯增重
6% ο9)打孔，采用机械打孔方式在包衣片的一侧打一直径为O. 8mm小孔。10)片芯处方2体外溶出曲线图见图2。实施例三片芯处方3 :按1000片剂
左卡尼汀500g
羟丙甲纤维素E565g
微晶纤维素30g
聚维酮-S63040g
羟丙纤维素IOg 硬脂酸镁5g半透膜包衣液组成醋酸纤维素45gPEG40005g丙酮/ 水(20 : I)2000mL，包衣增重 6%制备步骤I)按处方称取已过筛的左卡尼汀、羟丙甲纤维素E5、聚维酮-S630、微晶纤维素混合均勻；2)喷洒3%羟丙甲纤维素溶液制软材，过20目筛挤出制粒；3)将所制颗粒置50°C鼓风干燥箱中I. 5小时；4)干燥完毕后，取出，20目筛整粒；5)干燥完毕后，加入适量的硬脂酸镁，混合均匀、压片。6)包衣，醋酸纤维素_PEG4000(9 1)，丙酮/水(20 : I)为溶剂，至片芯增重
6% ο9)打孔，采用激光打孔方式在包衣片的一侧打一直径为O. 4mm小孔。10)片芯处方3体外溶出曲线图见图3。实施例四片芯处方4 :按1000片剂
左卡尼汀IOOg
甘露醇50g
微晶纤维素150g
羟丙甲纤维素E1550g
聚维酮S630IOOg
乙基纤维素3.6g 硬脂酸镁4g半透膜包衣液组成醋酸纤维素29. 25g
PEG40003. 25g丙酮/ 水(20 : I)lOOOmL，包衣增重 4%制备步骤I)按处方称取已过筛的左卡尼汀、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素E15、聚维酮混合均匀；2)喷洒5% PVP溶液制软材，过20目 筛挤出制粒；3)将所制颗粒置50°C鼓风干燥箱中I. 5小时；4)干燥完毕后，取出，20目筛整粒；5)在颗粒表面喷洒含乙基纤维素的无水乙醇溶液，至颗粒增重O. 8% ;6)将5)所得颗粒重新过20目筛，并将所得颗粒置50°C鼓风干燥箱中O. 5小时；7)干燥完毕后，加入适量的硬脂酸镁，混合均匀、压片。8)包衣，醋酸纤维素_PEG4000(9 1)，丙酮/水(20 : I)为溶剂，至片芯增重4%。9)打孔，采用机械打孔方式在包衣片的一侧打一直径为O. 8mm小孔。10)片芯处方4体外溶出曲线图见图4。


本发明涉及一种左卡尼汀渗透泵控释片及其制备方法，属于药物制备领域，其活性成分为左卡尼汀及其盐或衍生物。该控释片及其制备方法解决了左卡尼汀原料易吸湿、不宜做成片剂的工艺技术问题，与普通片剂相比，控释片克服了左卡尼汀普通制剂口服时对胃肠的刺激性等问题。