产生至少一个定时脉冲的控释药物剂型制作方法

F·安德烈, G·刘易斯, J·米龙内奥, A·里巴尔迪雷

2002年7月10日

2000年6月27日

1999年6月28日

圣诺菲-合成实验室公司

A61K9/16GK1358088SQ00809565

控释 定时 脉冲 药物 至少 产生 一个

1.延迟释放包衣芯，其在芯中含有活性物质并含有至少一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物，其特征在于该芯含有至少一种表面活性剂2.权利要求1的延迟释放包衣芯，其特征在于表面活性剂是阳离子或两性离子型3.权利要求1或2的延迟释放包衣芯，其特征在于甲基丙烯酸铵共聚物是A型或B型4.权利要求1至3中任何一项的延迟释放包衣芯，其特征在于阳离子表面活性剂选自丙酸三甲基-二肉豆蔻酰-铵、溴化二甲基-二十八基-铵、溴化三甲基-鲸蜡基-铵、溴化二甲基-二月桂基-铵、氯苄烷铵、氯化十六烷基吡啶鎓和溴化十六烷基三甲铵5.权利要求1至3中任何一项的延迟释放包衣芯，其特征在于两性离子表面活性剂选自N-烷基甜菜碱、C-烷基甜菜碱、N-烷基酰胺甜菜碱、N-烷基甘氨酸、磷脂酰胆碱或卵磷脂6.权利要求5的延迟释放包衣芯，其特征在于两性离子表面活性剂是椰油酰胺基丙基甜菜碱7.权利要求1至6中任何一项的延迟释放包衣芯，其特征在于活性物质选自地尔硫卓、茶碱、非洛地平、异搏定、可乐定、醋丁洛尔、阿普洛尔、倍他洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡托普利、依那普利、福辛普利、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、吗多明、消炎痛、舒林酸、吲哚洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、双氯芬酸、噻洛芬酸、萘普生、咪唑斯汀、特布他林、沙丁胺醇、倍他米松、泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松、泼尼松龙、舒马曲坦、那拉曲坦、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、奥美拉唑、吗啡、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、阿氯芬酸、甲灭酸、阿夫唑嗪、哌唑嗪、坦洛新、左旋多巴和甲基多巴，其盐和药物活性酯8.权利要求1至7中任何一项的延迟释放包衣芯，其特征在于它是直径为0.3-3mm的颗粒、小丸、珠、粒剂或球9.权利要求1至7中任何一项的延迟释放包衣芯，其特征在于它是片剂10.权利要求1至7中任何一项的延迟释放包衣芯，其特征在于它是微片11.权利要求1至10中任何一项的延迟释放包衣芯，其特征在于芯与聚合物包衣被水溶性聚合物层隔离12.权利要求11的延迟释放包衣芯，其特征在于所述水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮13.含有至少一种权利要求1至12中任何一项的延迟释放包衣芯的药物剂型14.权利要求13的药物剂型，其特征在于为片剂、多层片剂、多包衣片剂或胶囊15.权利要求13或14的药物剂型，其特征在于将不同延迟释放时间的包衣芯结合在一起，以产生“分步”释放特性16.权利要求13或14的药物剂型，其特征在于将一种或多种所述释放包衣芯与其他即时释放或持续释放的一种或多种盖仑制剂结合17.权利要求16的药物剂型，其特征在于其他一种或多种盖仑制剂含有与一种或多种释放包衣芯中不同的活性物质18.权利要求16的药物剂型，其特征在于第一个释放脉冲立即发生，而第二个释放脉冲延迟到固定的时间发生19.权利要求16的胶囊，其特征在于含有权利要求8或10的延迟释放包衣芯以及选自下列的即时和/或持续释放制剂(i)即时释放颗粒或微片或即时释放粒剂或粉末，(ii)控释颗粒或微片20.权利要求16的片剂，其特征在于含有包埋在快速崩解基质中的权利要求8的延迟释放包衣芯，并且其中(i)基质中不含活性物质，(ii)基质中也含活性物质，(iii)持续释放颗粒与延迟释放颗粒混合，(iv)即时释放颗粒与延迟释放包衣颗粒混合，(v)延迟释放颗粒进一步用含有活性物质的层包衣，以使其即时释放，(vi)该片剂由含有在快速崩解基质中的延迟释放颗粒的一层或多层和含有在即时释放基质中的活性物质的一层或多层组成21.权利要求16的胶囊，其特征在于含有一种或多种即时释放片剂和一种或多种权利要求9的延迟释放片剂22.权利要求16的多包衣片剂，其特征在于该片剂用即时释放的可溶性或可崩解性包衣进行包衣

本发明涉及产生至少一个定时脉冲的控释剂型，该剂型可以在给药后固定的时间快速和完全地释放药物多数口服药物以常规的立即释放或快速释放的形式提供因此，如果药物快速释放和吸收，则活性物质在血液或其他身体隔室中的浓度时间特征取决于分子从体内排除的动力学，以及分子在不同隔室和组织中的分布和分布的动力学这就限制了药物在体内各部位停留的时间，因而限制了药物的作用时间因此，为了增加药物的驻留时间，使用延续释放剂型，以减少给药频率过去，对于大多数药物经常要考虑的是最佳血浆水平，因此最佳的制剂是血浆浓度特征能够尽可能接近恒定、并可以减少给药频率的制剂然而，这种血浆水平恒定的释放模式不总是最佳的生理学过程实际上在大多数时间不是随时间恒定不变的，并且几乎所有的身体功能以及某些疾病的症状均显示二十四小时节奏变化例如，心肌梗塞和局部缺血以及心绞痛经常是在早晨6-12点发作，尤其是在醒来后的4小时内发生因此，对这些疾病的治疗优选是确保药物在这一时间段的血液水平较高例如，在晚上2100给药可以使其在给药后约7-10小时增加释放速率其他显示24小时生理节奏的疾病和症状的实例是炎性疾病、夜间气喘、偏头痛、溃疡包括穿孔性溃疡、顽固性疼痛和类风湿性关节炎引起的疼痛因此，产生定时脉冲的控释剂型特别适用于上述疾病及其症状的治疗换句话说，它们可用于相应的按时治疗还已知药物以脉冲的方式、而非稳恒缓慢释放的方式释放可以减少可饱和的首过效应的损失，例如左旋多巴(levadopa)或丙氧芬此外，某些受体因延续的刺激而灭活，但是脉冲或开关式的释放可以克服该影响定时释放的另一优点是使药物靶向释放到胃肠道的指定部位，特别是结肠这取决于药物剂型通过小肠的近似恒定的运送时间药物在结肠中快速释放的优点是局部浓度高并改善吸收，因为许多药物的吸收非常缓慢，并且在结肠中的吸收比在小肠中更不完全，而且吸收、而不是从剂型中释放可能成为限制速率的步骤因此很显然，如上所述，产生定时脉冲的制剂适用于例如获得产治疗目的相容并且最佳的非恒定血浆浓度特征，或者适用于补偿速度的差别和在胃肠道不同部分吸收的程度，由此在整个给药期间使血液水平的波动最小产生至少一个定时脉冲的控释剂型还适于作为例如，初始活性物质的作用，可以因为在含有两种活性物质的剂型给药后的固定时间释放出第二种活性物质，而被迅速地抑制或完成到目前为止，实现单一盖仑制剂定时脉冲释放的一种已知方法包括，用含有至少一种或多种含季铵基的甲基丙烯酸酯共聚物的聚合物包衣将含有活性物质的芯包衣这些聚合物被称作甲基丙烯酸铵(ammonio methacrylate)共聚物由上面所述的这些包衣芯制备的剂型可以产生乙状释放特征、而不是真正的定时脉冲方式换句话说，其所实现的释放速度经常是不够快该技术的另一缺点是大量药物不能从包衣芯中释放出来本发明的第一个目的是定时脉冲释放的药物剂型，因此在固定的时间内释放速度为零或非常低，之后在该剂型中含有的所有药物快速释放实际上，本申请人意外地发现，在含有活性物质的芯中加入少量表面活性剂、然后用至少一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物将芯包衣，产生了延迟的加速脉冲，并且药物基本上更完全地释放出来在全部说明书中，术语″颗粒″包括所有盖仑制剂，如已知的小丸、珠、粒剂或球芯可以是片或颗粒，并且剂型可以是整体的，即单一片，或是多颗粒的，即几个片或是许多颗粒多种颗粒可以在一个胶囊中或者许多颗粒可以压制成在含水流体中崩解以释放颗粒的片剂为了简单化，在整个说明书中，所得到的颗粒或片剂被称作″延迟释放颗粒″或″延迟释放片剂″或者更通常称作″延迟释放包衣芯″因此本发明的第一个目的是提供延迟释放包衣芯，其在芯中含有活性物质并含有至少一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物，其特征在于该芯含有至少一种表面活性剂本发明还提供了整体的或多颗粒的药物剂型，其中含有该延迟释放包衣芯，以产生一种独特的定时脉冲本发明还提供了该延迟释放包衣芯和含有这些包衣芯的药物剂型的制备方法甲基丙烯酸铵可以是两种类型的，即A和B型例如由R?hmPharma分别以商品名Eudragit?RS和Eudragit?RL出售的A型，如Eudragit?RS相对来说是水不渗透性的并且是小分子，而Eudragit?RL则相对来说是渗透性的按照本发明，药物制剂领域的普通技术人员公知的其他聚合物和药物辅剂也可掺入包衣中聚合物可以包括纤维素衍生物例如乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素(ou hypromellose)，而其他辅剂是增塑剂如二乙酰化单酸甘油酯或柠檬酸三乙酯以及防粘着剂如滑石按照本发明，其他表面活性剂是阳离子的或两性的和/或两性离子的事实上，另外的表面活性剂扩散到聚合物包衣中，并在确定的水平上引起膜性质的意外改变该阳离子表面活性剂的实例是丙酸三甲基-二肉豆蔻酰-铵、溴化二甲基-二十八基-铵、溴化三甲基-鲸蜡基-铵(CTAB)、溴化二甲基-二月桂基-铵(DDAB(12))、氯苄烷铵、氯化十六烷基吡啶鎓或溴化十六烷基三甲铵上述阳离子表面活性剂的其他盐可以同样地使用优选的阳离子表面活性剂的实例是氯苄烷铵和氯化十六烷基吡啶鎓两性离子表面活性剂的实例是N-烷基甜菜碱、C-烷基甜菜碱、N-烷基酰胺甜菜碱例如椰油酰胺基丙基甜菜碱；N-烷基甘氨酸和磷脂酰胆碱或卵磷脂本发明还扩大到使用阳离子和/或两性离子表面活性剂，特别是前面提及的表面活性剂的混合物合适的活性物质可以选自例如激素、多糖、多肽、甾族化合物、安眠药和镇静剂、精神兴奋药、镇定药、抗惊厥药、肌肉弛缓药、抗帕金森药、止痛药、抗炎药、肌肉收缩药、拟交感神经药、能够引起生理学反应的多肽和蛋白质、利尿剂、脂质调节剂、抗雄激素剂、抗肿瘤剂、降血糖药、抗肠炎剂和诊断试剂适用于本发明的活性物质的实例包括地尔硫卓、茶碱、非洛地平、异搏定、可乐定、醋丁洛尔、阿普洛尔、倍他洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡托普利、依那普利、福辛普利、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、吗多明(molsidamine)、消炎痛、舒林酸、吲哚洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、双氯芬酸、噻洛芬酸、萘普生、咪唑斯汀、特布他林、沙丁胺醇、倍他米松、泼尼松、甲基强的松龙(methylprednisone)、地塞米松、泼尼松龙、舒马曲坦、那拉曲坦、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、奥美拉唑(omeprozole)、吗啡、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、阿氯芬酸、甲灭酸、阿夫唑嗪、哌唑嗪、坦洛新、左旋多巴和甲基多巴，其盐和药物活性酯在有益的具体实施方案中，可以配制成不依赖于pH的定时脉冲释放的剂型对于碱性药物，实现该释放的优选方式是，按照本领域专业人员已知的方法，向剂型中加入可药用有机酸这样的剂型是优选的这些可药用有机酸可以选自例如马来酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、己二酸或琥珀酸及其盐(如果存在的话)，可以是外消旋体或异构体(如果存在的话)按照本发明，酸特别优选的是酒石酸、富马酸、柠檬酸和琥珀酸及其酸性盐可用于本发明的阳离子或两性离子表面活性剂的量可以有所不同，但是优选为相对于包衣中甲基丙烯酸铵共聚物的量的10-50％本发明的剂型包括胶囊、片剂、多包衣片、颗粒下面描述了各种制剂，这些制剂不是限制本发明的范围，而是说明本发明的第一个目的，即产生一种独特的定时脉冲的药物剂型(1)含有药物的延迟释放颗粒这些是直径为例如0.2-2mm的颗粒，除了药物之外，其在芯中含有至少一种阳离子表面活性剂并含有聚合物包衣，所述聚合物包衣含有至少一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物该颗粒可以按照本领域专业人员公知的任何一种方法制备在高速中制粒，然后通过成球化(spheronisation)挤出，逐渐用含有药物等的混合物将糖球包衣该糖球可以由任何常用的药物物质、蔗糖、蔗糖和淀粉、甘露糖醇、微晶纤维素组成该颗粒用含有一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物的包衣进行包衣，以使其延迟释放此外，包衣可以含有一种或多种其他水和药物分子不能通过的聚合物，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯包衣还可以含有一种或多种水可渗透的聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素对该混合物的组成和包衣的用量进行调节以使膜逐渐水合，并获得延迟释放特性芯可以含有其他必须的物质，特别是有机酸以保持颗粒内部的pH恒定在本发明有益的具体实施方案中，芯与外面的包衣被一个水溶性聚合物层隔离，所述水溶性聚合物是例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮颗粒可以填充到独特的剂型、如明胶胶囊中(2)延迟释放片剂，其在芯中含有药物和至少一种阳离子表面活性剂，以及聚合物包衣，所述聚合物包衣含有至少一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物这些制剂是按照本领域专业人员公知的方法制备的除了药物和阳离子表面活性剂之外，它们可以含有惰性药物赋形剂，包括一种或多种稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉；并且可以含有其他赋形剂这些制剂可以包括一种或多种粘合剂例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚维酮，润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯和二十二烷酸甘油酯，崩解剂例如聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠和交联羧甲基纤维素，助流剂例如滑石和胶态二氧化硅特别是可以加入可药用酸以确保碱性活性物质不依赖于外部介质的pH而释放通过压制简单混合物或颗粒、然后用聚合物溶液包衣，可以制备片剂微片也包括在本发明中，它们是直径为3mm或小于3mm的片它们可用于制备定时脉冲释放的剂型这些微片可使用上述同样的成分制备与上述多颗粒系统相似，该延迟释放片剂可以用聚合物包衣层包衣但是对于微片制剂，不同的是，需要对包衣进行一些改变，因为剂型的表面积不同在片剂上通常需要施加比颗粒厚的包衣，因此在包衣组成中可能需要更高比率的水渗透性的聚合物芯与外面的包衣还可以被一个水溶性聚合物层隔离，所述水溶性聚合物是例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮该延迟释放片剂或微片可以单独使用也可以将微片装入膜如硬明胶胶囊中此外，本发明的另一目的包括所有含结合在一起的本发明延迟释放包衣芯的剂型，以产生″分步(stepped)″释放特性，或者与其他盖仑制剂结合的剂型其他的盖仑制剂可以是例如即时释放或持续释放系统如上所述，这些其他的剂型还可用于例如按时治疗，以克服首过效应，或者改善胃肠道指定部位的吸收其他盖仑制剂可以含有同样的延迟释放形式的活性物质或者不同的活性物质实际上，当含有两种不同的活性物质时，可以配制剂型以例如获得对上述治疗的补充尤其是，本发明的目的涉及定时双重释放的药物组合物，从而使第一个释放脉冲立即发生、而第二个释放脉冲延迟到固定的时间发生通过将本发明制剂与其他盖仑制剂结合可以得到具有不同类型特性的实例，如