专利名称：非洛地平渗透泵型控释片的制作方法非洛地平为钙离子拮抗剂，主要用于治疗高血压。目前上市的缓控释制剂有骨架缓释片和单室渗透泵控释片。单室渗透泵控释片适于溶解度较大的药物，不适于溶解度较小的药物。非洛地平的溶解度较小，制成单室渗透泵控释片存在残留大的缺陷。 滲透泵型控释制剂应用最广的是双室型渗透泵，具有含药层和助推层，分别构成药室和动カ室。含药层是由药物和滲透促进剂及其他辅料组成，助推层是由ー种或几种可溶胀的高分子材料及滲透促进剂组成。服用后水分由半透膜进入片芯，使含药层吸水软化，而助推层的高分子材料吸水膨胀，对药室产生挤压，使药物由释药小孔释放。保持滲透压恒定，即能保持水分进入片芯的速度恒定，进而使高分子材料吸水膨胀的速率恒定，維持持久恒定的渗透压，达到释药速率恒定。由于有了助推层的推动力，尤其适于溶解度较小的药物。非洛地平的特性适于开发双室渗透泵控释片，其片芯由药物层和助推层组成，由于有了助推剂的推动力，变单室制剂的“被动释药”为“主动释药”，药物残留量小，释药速率恒定持久，且避免了单室制剂释药后期由于渗透压差下降造成的释药速率降低，整个释药期间释药速率恒定，更有利于保持平稳的血药浓度。半透膜在ロ服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同材料组成的半透膜，对水的滲透性不同，也就是与膜的滲透系数有关，最普遍使用的是醋酸纤维素，其它如こ基纤维素等也有文献提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素+聚こニ醇、乙基纤维素+聚こニ醇制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，但储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定有效期的后半期，释放性能明显下降，通俗的说法为老化。
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始終保持稳定释放性能的新型双室型非洛地平滲透泵控释片。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，半透膜采用こ基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，使用该种材料的半透膜制成的双室型非洛地平渗透泵型控释片，不但可以使药物缓慢而恒定的释放，延长有效血药浓度时间，并可使血药浓度更加平稳，減少不良反应，而且能够在其药品有效期内保持释放性能稳定，释药残留小。因此，本发明的目的首先在于提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定的释放性能的双室型非洛地平滲透泵型控释片。为了考察膜组成与膜老化之间的关系，我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通过测定半透膜经过水浸泡处理后重量減少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说，一般半透膜由成膜高分 材料(如醋酸纤维素和こ基纤维素，在水中不溶解)和增塑剂(如在水中溶解的聚こニ醇或在水中不溶的邻苯ニ甲酸ニこ酷)或致孔剂(例如聚こニ醇、聚维酮，溶于水)组成，当膜在体内或体外遇水时，半透膜中的可溶性成份(未与成膜高分子材料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解，使膜产生微孔，水即从这些微孔(还有成膜高分子材料本身的微孔)进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关，溶解越多，通透性越好。如果药物在放置过程中，增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互結合，将造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水进入片芯的速度下降，药物的释放速度也随之降低，此时膜减重试验的结果是减重下降。反之，如果在放置过程中，可溶性成份的比例始終保持不变，膜通透性即保持不变，水进入片芯的速度不变，药物的释放速度也保持不变，此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反映膜的通透性和增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度，也就是说，膜减重试验可以直接反映膜的老化程度。膜减重试验表明，醋酸纤维素+聚こニ醇、こ基纤维素+聚こニ醇组合的半透膜在放置过程中均存在成膜高分子材料与聚こニ醇的持续相互结合，致使膜减重不断下降，膜通透性不断下降，释放速度也不断下降。其原因在于在放置过程中聚こニ醇与成膜高分子材料的相互结合不断加強，而通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱；こ基纤维素+聚维酮的膜组合，在放置过程中二者不存在相互结合，膜减重试验结果表明在整个放置过程中，膜减重的比例始終保持恒定，膜通透性也保持恒定，释放速度也恒定，其原因在于聚维酮在膜中只有致孔作用，与成膜高分子材料的相互作用很小，在放置过程中，从膜中溶出的可溶性成份比例始終保持恒定，从而使膜的通透性保持恒定。综上，是否与成膜高分子材料持续结合，是由物质的性质决定的，聚维酮可以有效改善半透膜的老化。对比试验表明，在同样片芯的情况下，使用常见的半透膜材料包衣而得到的非洛地平渗透泵控释片，例如采用醋酸纤维素+聚こニ醇、こ基纤维素+聚こニ醇作为半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化现象；与之相比，本发明所述的采用こ基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的非洛地平渗透泵控释片，消除了老化现象，能够在药物制剂的有效期内提供稳定的释放性能。こ基纤维素和聚维酮联用，通常是作为缓释微丸的成膜材料，至今没有见到用于渗透泵型控释片的半透膜的报道。究其原因，在于两种剂型的机理不同，因而要解决的技术问题也不同。缓释微丸的释药机理是基于扩散机理，由于缓释微丸的粒径很小，一个制剂单位内往往包含成百上千个微丸，因而表面积很大，膜控的目的在于提供合适的膜扩散系数，从而使药物缓慢释放，其释放特性符合Higuchi方程。其中最关键的一点，此时的膜并不是半透膜，不仅水能进入，药物也能经膜释放出来。而本发明所说的渗透泵型控释片，其机理是基于渗透压原理，其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内，而药物不能从半透膜释放，必须从预先打好的释药孔来释放，其释放行为符合零级释放。由于二者机理不同，释放特性不同，要解决的技术问题不同，再加上こ基纤维素滲透性偏低的特性，使得本领域的普通技术人员无法意识到在渗透泵型控释片中，半透膜可以采用こ基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，井能够有效地克服半透膜老化现象。本发明所述的非洛地平滲透泵控释片采用こ基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大，膜通透性越大，释放越快；包衣增重越大，膜扩散阻カ越大，释放越慢。其中，对于こ基纤维素和聚维酮的重量比而言，如聚维酮的比例过大，则膜通透性过好导致释放会过快，反之，聚维酮的比例过小，则膜通透性太小释放会过慢，或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感，使エ艺难于控制。一般可以选择二者的重量比为30 16 20，优选二者的重量比为30 18。对于半透膜的包衣增重而言，增重过小膜过薄容易导致包衣不均匀，同时存在释放过程中膜破裂的危险；增重过大膜过厚导致エ艺冗长，经济性差。一般こ基纤维素/聚维酮的重量比为30 16 20时包衣增重可以选择为9% 16%，二者的重量比为30 18时优选半透膜的包衣增重为11% 13%。こ基纤维素/聚维酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以综合考虑，如释放偏快，可以适当减小聚维酮的比例或増加包衣增重，反之，如释放偏慢，可以适当増加聚维酮的比例或减小包衣增重。本发明所述非洛地平滲透泵控释片的片芯，为双层片，一层为含药层，另ー层为助推层，可以采用本领域公知的双室滲透泵控释片的辅料来构成。其中，上层含药层由药物、促滲透活性物质和其他辅料组成；下层助推层由亲水膨胀聚合物、促滲透活性物质和其他辅料以及染色剂组成，再在双层片外包以半透膜，并在上层(含药层)用激光打ー小孔，可选地进行薄膜包衣。上述辅料中，促渗透活性物质包括乳糖、葡萄糖、氯化钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸钾、甘露醇等；亲水膨胀聚合物常用的有高分子量聚氧こ烯(PEO)、高黏度级别的羟丙甲纤维素(HPMC)、卡波姆(Carbomer)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)等；其他辅料包括填充剂、助悬剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂等。本发明所述非洛地平滲透泵控释片的片型，可以是常规的对称型，即片剂的两面是对称的(见附图I)，含药层和助推层的外表面与片剂侧面的夹角的角度相同且均较小，例如本领域最常用的浅凹冲(即中华人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的A型冲头)压制出来的片型，一般小于120°。或者是含药层凸起度比助推层更大ー些的不对称型(见附图2)，优选不对称型，其含药层的外表面与片剂侧面的夹角角度130-150°，例如采用本领域最常用的深凹冲(即中华人民共和国制药机械行业标准JB20022-2004中的B型冲头)压制出来的片型，优选135°。所述含药层和助推层的外表面与片剂侧面的夹角，具体来说指的是在片剂纵向剖面上，含药层或助推层的外表面与片剂侧面相交处的外表面曲线的切线与片剂侧面直线的夹角(见附图3，分别为θρ θ2)。我们研究发现，不对称型相对于对称型，可以进一歩降低药物释放末期的残留量，并且由于两侧曲率差异较大，可以在外形上区分含药层和助推层，凸鼓起的含药层和平坦的助推层使得药片在传输震动过程中就可以自动使含药层朝上，无需图像识别系统，极大的降低了激光打孔的エ艺成本。作为本发明优选的实施方式之一，本发明提供了ー种具有抗老化性能的非洛地平渗透泵控释片，具有如下处方 I、片芯处方(以1000片计):含药层


本发明提供了一种新型非洛地平渗透泵型控释片，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，优选具有不对称的片型，可以克服半透膜老化现象，降低药物残留。本发明还提供了一种改善非洛地平渗透泵型控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料。此外，本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的非洛地平渗透泵型控释片的用途。