专利名称：曲美他嗪缓释胶囊及其制备方法曲美他嗪为1- ，3，4_三甲氧基苄基)哌嗪，是一种通过维持氧不足或局部缺血环境下细胞的能量代谢，从而避免细胞内三磷酸腺苷(ATP)水平降低的物质。这样就确保了离子泵的功能和钠-钾通过膜的流动及保持细胞内环境的稳定。曲美他嗪盐中主要是二盐酸盐，该盐用于心绞痛危险期的预防性治疗，脉络膜视网膜的损伤和用于血管根源的眩晕(美尼尔眩晕，耳鸣)的治疗。曲美他嗪二盐酸盐，一直以40-60毫克/天的剂量经口服用药。目前市场的口服剂型都是速释型的。曲美他嗪二盐酸盐被人体快速吸收并消除，其血浆半衰期不到6小时。为了确保足够的药物血浆浓度，必须每天服用2-3次，在治疗期间最常需要的给药方案每天3 次，每次1片。每天多次服用药物病人有忘记的危险。另外由于吸收快和近6小时的半衰期，这种速释的剂型导致服用后短时间内达到很高血浆峰浓度，而在下次服药时的血药浓度又很低，大家都知道，重要的是整个M小时的期间保持有效的心肌保护，尤其是局部缺血最严重的清晨。由于速释剂型不能达到全天完全的覆盖，本申请人开发了一种能够全天 M小时覆盖的长时间释放的剂型，确保在两次服药期间足够的血浓度同时保持每次服药后高的血浆峰值，以保持曲美他嗪的疗效。专利CN95103558. 4提供了一种口服延缓释放的曲美他嗪药物组合物，其为包有乙基纤维素和聚甲基丙烯酸聚合物控释膜的片和小颗粒。其增塑剂为乙酰基柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯，其小颗粒的制备工艺采用了挤出法制备工艺。专利200610166205. 2曲美他嗪缓释微丸及其制备方法，微丸采用离心造粒法或挤出滚圆法，包衣材料采用 Kollicoat SR 30D 或 Eudragit NE 30D。Kollicoat SR 30D 为聚醋酸乙烯酯(PVA)的水分散体，其由27% PVA,2. 7%的聚维酮(PVPK30)和十二烷基硫酸钠组成的，其中PVPK30为水溶性材料；Eudragit NE 30D为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，为中等渗透性的包衣材料；用这两种包衣材料对在水中的溶解度大于IOOOmg/ ml的曲美他嗪二盐酸盐包衣控制其释放，其包衣量比较大，包衣周期比较长，在实际应用中不经济，不是理想的方法。
本发明的目的在于提供一种盐酸曲美他嗪缓释胶囊及其制备方法，该缓释胶囊具有较好的缓释功能，在体外试验中能有效维持12小时，该药缓慢释放维持较平稳的血药浓度和更长的释放时间，具有毒副作用小和使用方便等优点。本发明提供的盐酸曲美他嗪缓释制剂，由活性成分盐酸曲美他嗪和具有缓释作用的相关辅料组成。该制剂为12小时缓释，在1小时释放不低于40%，在2小时的累积释放量为55 80% ；6小时的累积释放量不少为80%，最优释放量不少为90%。本发明通过如下技术方案实施曲美他嗪5%-50%起缓释作用的辅料5%-30%其他辅料45%-85%本发明所指的曲美他嗪缓释胶囊为膜控型制剂主要指胶囊内容物为膜控型小丸而起到缓释作用。起缓释作用的辅料有纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类、聚乳酸、聚丙烯酸树脂以及天然药用高分子材料。其中所述的纤维素酯类为醋酸纤维素或醋酸纤维素丁酸酯；所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素；所述纤维素醚类的脂类为羟丙基甲基纤维素钛酸酯；所述聚丙烯酸树脂类材料为Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、 Eudragit L、EUdragitS中的一种或几种。优选聚丙烯酸树脂，聚丙烯酸树脂可以是其水分散体、其有机溶液和其他形式。常用的包衣方法有包衣锅滚转包衣发、空气悬浮流化床包衣法、压制包衣法及辐射交联包衣法。本发明的曲美他嗪缓释胶囊所需的其他辅料包括粘合剂、稀释剂、抗粘剂、增塑剂；其稀释剂采用微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇或糊精中的一种或几种；增塑剂采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、柠檬酸三定制、三醋酸甘油酯、精制椰子油、油酸中的一种或几种的混合物；粘合剂采用水，和/或羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆及50% -90%的乙醇溶液中的一种；抗粘剂采用硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶的一种或几种。本发明采用3步法制备缓释胶囊，第一步在蔗糖淀粉或微晶纤维素小丸用活性成分的水溶液包衣，该溶液中可含有粘合剂，该包衣可在包衣锅或流化床装置中进行。第二步将第一步得到的含活性成分的小丸在包衣锅或流化床中用聚合物的有机溶液或水分散体进行包衣，该溶液含有增塑剂和抗粘剂。第三步将包好的小丸放入胶囊中。本发明采用体外释放度测定法(中国药典2010版二部附录》)第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录)(C第二法)的装置测定本发明制剂的药物释放特征。本发明选择了 PHl. 2、PH6. 8和水作为溶出介质模拟体内的胃肠道环境，以评价本制剂药物释放特征受胃肠PH值影响情况，得到溶出结果为本发明涉及曲美他嗪或其盐的缓释胶囊及其制备方法，其重量百分比为曲美他嗪5％-50％，起缓释作用的辅料5％-30％，及其他辅料45％-85％。其特征在于(1)胶囊内容物为小丸；(2)先制成含药小丸，再制成缓释制剂；(3)通过小丸所由包裹的控释膜来控制药物的释放。