专利名称：一种防治月经不调的中药组合物及其制备方法妇科病一月经不调指月经周期、经期、经量、经色、经质的异常，或伴随月 经周期出现的症状为特征的妇科疾病，包括月经先期、后期、无定期、月经过多、痛经 等，以及由月经不调引起的头痛、失眠、腹泻等全身症状。据卫生部调查统计显示，我国妇科病发病率高达75%，其中月经不调、痛经患 者约占50%。我国月经生理常数协作组调查也发现，71746名妇女中33.2%有痛经， 13.6%痛经患者生活与工作受到明显影响。同样，美国青春期后女性中50%左右有不同 程度的月经不调，10%因痛经每月需休息1-3天。近年来，女性月经不调年龄呈现年轻 化趋势，且发病率逐年提高。这种长期、普遍而又无法避免的妇科疾病，已严重影响了 我国妇女的身体健康与生活质量。庞大的疾病人群，同时促成了庞大的妇科药品市场。 2001年我国妇科药销售额已高达97亿元人民币；且近几年，继续呈增长态势。因此， 研究与开发月经不调治疗药物，具有良好的社会效益和乐观的市场前景，对于满足医疗 临床需求与市场需求，具有重要意义。
本发明要解决的技术问题是提供一种防治月经不调的中药组合物；为此，本发 明还提供上述中药组合物的制备方法。为解决上述技术问题，本发明提供一种防治月经不调的中药组合物，所述的中 药组合物主要由选自以下重量份的两种，三种，四种，五种或六种原料药的水提取物或 水提醇沉物组成益母草5-35份，香附5-20份，路路通5-20份，川芎2_20份，王不留 行3-20份，鸡血藤5-20份。本发明选择益母草，香附，路路通，川芎，王不留行，鸡血藤进行组合，将这 些药材组合使得各药物功效产生协同作用，从而能有效防治月经不调。各药材均收载于《中国药典》2005版中。其中，益母草为唇形科植物益母草Leonurasjaponicus Houtt.的 新鲜或干燥地上部分，主要成分是盐酸水苏碱，性味辛苦凉，具有活血、法瘀、调经、 消水的功效，治月经不调、浮肿下水、尿血、泻血、痢疾、痔疾。香附为莎草科植物莎 草CyperaS rotundusL.的干燥根茎，主要成分是香附酮，本品可行气解郁，调经止痛，用 于肝郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛，消化不良，胸脘痞闷，寒疝腹痛，乳房胀痛，月经不 调，经闭痛经。路路通为金缕梅科植物枫香树Liquidambar formosana Hance的干燥成熟果 序，可祛风活络，利水通经，用于关节痹痛，麻木拘挛，水肿胀满，乳少经闭，主要成 份为路路通酸。川芎为伞形科植物川芎Ligusticumchuanxiong Hort.的干燥根茎，川芎具 有活血行气、祛风止痛、开郁燥湿等功效，川芎中所含有的川芎嗪、阿魏酸纳具有活血化瘀功效，可扩张冠状动脉，增进冠脉流量，缓解心绞痛，并具有抗血栓形成作用；川 芎中所含的川芎内酯有平滑肌解痉和抑制肠肌、子宫收缩等作用；川芎制剂还具有抗放 射线作用。王不留行为石竹科植物麦蓝菜Vaccaria segetalis (Neck.) Garcke的干燥成熟种 子，本品可活血通经，下乳消肿，用于乳汁不下，经闭，痛经，乳痈肿痛。鸡血藤为豆 科植物密花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥藤茎，主要成份为芒柄花素，可补血， 活血，通络，用于月经不调，血虚萎黄，麻木瘫痪，风湿痹痛。本发明的中药组合物可以采用中药制剂的常规方法制备。本发明还提供了 一种 上述防治月经不调的中药组合物的制备方法，包括如下步骤(1)将所述重量份的原料药用水煎煮提取2次，第一次提取加水量为药量的6-15 倍，提取时间为0.5-3小时；第二次提取加水量为药量的4-10倍，提取时间为0.5-3小 时；滤过，合并滤液，浓缩，或者加入乙醇醇沉，调节醇度为30%-90%，滤过，浓缩 醇沉液；(2)采用真空干燥或喷雾干燥进行干燥，真空干燥温度控制在50_80°C，喷雾干 燥为将药液浓缩至1.05-1.2g/ml(60°C热测)时，进风温度控制在100-200°C，出风温度控 制在70-100°C ；干燥后药物浸膏水分控制在5%以下；(3)在药物浸膏中加入适量辅料，采用湿法制粒、干燥，经整粒后可得不同剂型 的中药内服制剂或直接干法压片制成片剂。湿法制粒是一种传统的摇摆式(或三相切割 式)制粒，工艺是将药物浸膏、药材粉末和辅料，加适量黏合剂混勻后摇摆式制粒，然 后采用热风烘箱干燥。在步骤(3)中，所述的辅料包括微粉硅胶，糊精，淀粉，微晶纤维素中的一 种或多种组合物；所述的中药内服制剂优选为颗粒剂、片剂或胶囊剂。本发明中药组合物的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作 适当调整，但一般为每日口服2-3次，每次1袋(颗粒剂)，每袋10克，以3个月为一个 疗程，可连续使用2个疗程或更长时间。本发明具有以下有益效果经过药效学研究发现，本发明的中药组合物直接或 间接增加了体内雌、孕激素的水平，引起子宫内膜发生分泌期的变化，具有防治月经不 调的作用，对于满足医疗临床需求与市场需求，具有重要意义。1.动物成年雌性大鼠2.给药方法连续经口灌胃给药6天，测定血浆中雌、孕激素浓度，取子宫做 病理切片，观察子宫内膜有否分泌期变化。二 .试验方法雌性SD大鼠，体重200_220g。动物购进后饲养2周，以使其适应环境。动物随机分为6组空白对照组N.S阳性药对照组乌鸡白凤丸TJF高剂量组TJF低剂量组给药方法各族动物按应给予的药物经口灌胃(i.g)给药，每日一次，连续6 天，给药容量为lml/100g体重。最后一次给药后1小时，动物麻醉后经股动脉采血，分 离血清，待测雌激素和孕激素；取子宫称湿重，计算子宫脏器系数(子宫重量/体重)。 随后一侧子宫称湿重，80°C烘干后再次称干重，计算一侧子宫含水％。另一侧子宫以 10%福尔马林固定，做病理切片，以观察子宫内膜的变化。三.结果1.TJF对大鼠血清雌二醇(E2)的影响(η = 10，X士SD)组另U_MM_Ε27. 9 士 1. 3##
9.1 士 1. O* 11. 8 士 1. 5**
10.7 士 1. 3**sP <0.01，与空白对照组相比2.TJF对大鼠子宫重量、子宫脏器指数及一侧子宫水分摄取百分率的影响Cn = 10，X 士 SD)
组另IJ药物体重子宫湿重子宫脏器指数 _一侧子宫含水％(g)(S)(R/100R)空白对照组N. S289.1±35. 80. 427±0. 018冊0. 108 ±0. 023冊73. 9 ±3. 9冊乌鸡白凤丸0.9g/kg255.8±15. 40. 50 ±0. 04*0. 11±0. 01879. 8+1. 5林TJF高剂量307.0±6. 90. 52 ±0. 067*0. 13±0. 022*77±2. 0*TJF低剂量305.8±19. 20. 516±0. 043**0. 124±0. 008*76. 7±1. 7* *空白对照组N. S
乌鸡白凤丸 TJF高剂量
^cc1 TJF低剂量CN 102018758 A

^P < 0.01,与空白对照组相比3.子宫内膜的变化空白对照组子宫内膜较薄，腺体散在、稀疏，管腔狭窄而直。腺上皮细胞成方 形，腺腔面平整，间质细胞呈梭形，核大而圆，胞浆少而相互连接成网。给药组子宫内膜明显增厚，腺体数目增多，腺体变为弯曲，腺上皮呈高柱状， 细胞体积明显大于空白对照组，细胞内可见分泌颗粒，腺腔面毛糙，腺腔内含有大量粘 性液体，呈分泌期活动。间质细胞肥大，呈多边形，胞浆增多。因此，试验证明本发明 中药组合物引起子宫内膜发生分泌期的变化。试验例2临床试验1. 一般资料1.1病例的选择以病为主，病证结合，选择观察对象。依据《新药(中药)治疗月经不调临床 研究指导原则》(卫生部制定2002年)具有月经不调，中医辨证肝郁气滞兼血瘀证的患 者120例。全部病例随机分为治疗组和对照组，试验组80例，对照组40例。两组在年 龄、病程、病情轻重等方面均无显著差异(P >0.05)，具有可比性。其中诊断为月经先 期15例，月经后期22例，月经先后不定期18例，月经过多13例，月经过少29例，经 期延长23例。1.2受试对象的选择1.2丄中医诊断、辨证标准及依据依据卫生部《中药新药治疗月经不调临床试验指导原则》(卫生部制定2002年) 制定。(1).中医诊断标准月经周期正常者为28天左右，但在21 35天也属正常范围；经期，正常者约 3 7天；经量，一般行经总量为50 80ml。月经周期、经量、经期若有一项超出此正 常范围，即可作为中医诊断。(2).中医辨证肝郁气滞兼血瘀证者1)、主证(1)月经不调；(2)经前乳胀；(3)舌质暗或有瘀斑；2)、次症(1)抑郁或烦躁；(2)痛经或经闭；(3)小腹或少腹疼痛；(4)经色 暗红或挟有血块；(5) 口干不欲饮；(6)苔薄白，脉弦或涩。辨证要求1.具备主证(1)及其它主证中的两项者；2.主证(1)及次证各任何2 项者均属本证。1.2.2入选标准(1).签署知情同意书者(2).年龄18 45岁的女性(3).月经不调者 (4).中医辨证为肝郁气滞血瘀型证1.2.3排除标准(1).近3个月曾参加其它临床试验者(2).中医辨证不属于肝郁气滞血瘀证者
(3).经检查为生殖器官器质性病变(子宫肌瘤、子宫腺肌病、垂体肿瘤等)引起 的月经不调者。(4).合并有心、肾、肺、内分泌、血液等严重原发病、或精神病患者1.2.4剔除标准(1).纳入后发现不符合纳入标准的病例，需予以剔除(2).对本药过敏的患者(3).受试者依从性差(4).发生严重不良事件、发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验、自行 退出者等均为脱落病例2.试验方法2.1试验设计本试验采用TJF与逍遥丸阳性药随机对照的研究方法，将合格受试者以2 1的 比例分配至治疗组与对照组，试验组80例，对照组40例。2.2试验用药2.2.1试验药TJF。由国家中药制药工程技术研究中心提供，规格为100粒/瓶。2.2.2对照药逍遥丸，上海中药一厂。2.3用药方法与疗程受试者将被随机分配接受2周的试验组或对照组治疗。均为口服，经前5天开 始服药，每日3次，每次8粒，温水送服，经后2天则止。月经一个周期为一疗程，连 服三个疗程。2.4合并用药患者不得服用任何具有调经的药物如乌鸡白风丸等2.5观测指标2.5.1安全性检测；(1) 一般体检项目；(2)血、尿、便常规化验；(3)心电图、肾功能检查。2.5.2疗效性观测每一疗程治疗前及随访阶段的第1个月、第2个月、第3个 月观察确定月经周期、量、色、质、月经持续时间。月经周期、月经量、月经色质、月经持续时间参照《中药新药治疗月经不调临 床试验指导原则》分级如下1)月经周期0级(+0)没有任何异常；1级(+3)月经周期不规则，提前或延后。2级(+6)月经周期不规则，7天≤提前或延后≤10天，连续出现2个月经周期以上。3级(+9)月经周期不规则，提前或延后10天以上，连续出现2个月经周期以上。
2)月经量0 级(+0)经量正常(50 80ml)1 级(+1) 30ml< 经量 <50ml 或 80mk 经量 <IOOml2 级(+2)经量《30ml 或 IOOmk 经量《120ml3级(+3)点滴即净或经量2120ml3)月经色质:0级(+0)经色质正常1级(+1)经色深红，质稠2级(+2)经色暗红或挟有血块3级(+3)色紫有块4)月经持续时间0级(+0)经期正常(3 7天)1 级(+1) 7 天 < 经期 <10 天2 级(+2) 10 天 < 经期 <14 天3级(+3)经期超过2周才净者2.5.4每一疗程治疗前和治疗后及随访阶段的第1个月、第2个月、第3个月进行 1次证候评定，判定计分标准见表1。表1中医证候疗效判定计分标准


本发明公开了一种防治月经不调的中药组合物，该中药组合物由以下重量份的原料药的水提取物或水提醇沉物组成益母草5-35份，川芎2-20份，王不留行3-20份，鸡血藤5-20份。此外，本发明还公开了一种上述中药组合物的制备方法，采用水提取(或水提醇沉)、真空干燥(或喷雾干燥)及湿法制粒或直接干法压片工艺。本发明的中药组合物能有效防治月经不调，对于满足医疗临床需求与市场需求，具有重要意义。