专利名称：具有内核的口腔崩解片剂的制作方法由于近来人口快速的老龄化，越来越多的老年人遭受了由于各种生理功能的降低或老年性痴呆所引起的摄食功能(咀嚼、吞咽等)的退化或失调。这些老年患者经常在片剂药物的口服给药时有困难。同时，快节奏的现代社会需要开发在食用时小巧的、轻便的和稳定的口腔崩解片剂，使得人们在任何时间和在任何地方都容易地摄食它们。进一步地，就近来在单个包装中设置多种药物的趋势而言，关键是确保药物在开口后的稳定性，以及口腔崩解片剂的光稳定性。迄今为止，当制备对光不稳定的药物时，已经采用了各种方法来确保药物稳定性。 例如，专利文献1公开了通过在其中分散有着色剂的软胶囊中封装硝苯地平来获得的硝苯地平软胶囊，从而防止对光不稳定的硝苯地平的光降解或变质。然而，专利文献1中公开的技术都是通过将着色剂加入到封装对光不稳定的药物的胶囊中来获得的，因而，难以将这些技术应用于口腔崩解片剂。专利文献2公开了通过用含有氧化铁的膜包衣二氢吡啶衍生物获得的光稳定的片剂。然而，这种技术仅仅公开了通过将具有遮光性质的二氧化钛和氧化铁组合而获得的效果。二氧化钛具有光催化作用，可能促进某些药物的光降解。进一步地，这种涉及药物包衣的技术需要额外的制造步骤，这大大地增加了时间和劳力，从而增加成本。进一步地，当整个药物制剂被包衣时，在口腔中该药物的快速崩解能力和快速溶解受到损害，从而使该制剂不能表现出作为口腔崩解片剂的功能。进一步地，作为确保未包衣片剂、颗粒、细颗粒药剂或粉剂药物的光稳定性的方法之一，专利文献3公开了具有改善的光稳定性的组合物，其是通过将选自黄色和红色着色剂的一种或多种物质加入对光不稳定的亲脂性药物而获得的。然而，用于改善光稳定性的这些方法仍然不足以确保期望的光稳定效果。另一方面，在干法包衣技术的领域中，专利文献4公开了速溶的崩解制剂。然而， 专利文献4没有公开光稳定性。进一步地，专利文献5进一步公开了用二氧化钛等包衣干法包衣的片剂，以确保光稳定性；然而，最终这种方法也通过用膜包衣来确保光稳定性，从而损害了作为口腔崩解片剂的功能。因而，迄今为止，没有成功的开发口腔崩解片剂，其中药物固有的不良光稳定性被充分地改善。[专利文献1]日本未审查专利公开No. 1980-22645 [专利文献2]日本未审查专利公开No. 2003-104888 [专利文献3]日本未审查专利公开No. 2000-7583国际公开2003/(^8706小册子 [专利文献5]日本未审查专利公开No. 2007-91648。
本发明的目的是提供确保了对光不稳定的药物的改善的光稳定性的口腔崩解片剂。为了解决上述目标，本发明的发明人专注于干法包衣技术。更具体地，发明人设想将对光不稳定的药物仅加入到片剂的内核，并用外层覆盖所述核，从而改善对光不稳定的药物的光稳定性。然而，如后面描述的测试实施例所示的，发明人发现对光不稳定的药物的光降解并非总是仅通过将该对光不稳定的药物加入到内核能得以来抑制(例如，参见比较实施例3)。因而，发明人然后向干法包衣的片剂的外层添加了二氧化钛，其在薄膜包衣技术中被广泛地用于确保光稳定性；然而，发现对光不稳定的药物的分解不能被抑制(例如，参见比较实施例4)。本发明的发明人进行了深入的研究，令人惊讶地发现，通过将对光不稳定的药物加入到内核，并将光吸收物质加入到外层，有可能理想地提高对光不稳定的药物的光稳定性，并几乎完全抑制分解。进一步地，还发现，不管外层中光吸收物质的浓度和该外层的厚度，通过将一定量或更多的光吸收物质加入到外层，即使没有组合用作遮光物质的二氧化钛等，该对光不稳定的药物的分解也几乎被完全地抑制。进一步地，本发明人还确认了所得的制剂确保了作为口腔崩解片剂的功能。从而，本发明人完成了本发明。具体地，本发明涉及以下方面。[1] 口腔崩解片剂，其包含内核和覆盖所述内核的表面的外层，其中所述内核含有对光不稳定的药物，并且所述外层含有光吸收物质。[2]根据[1]的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自食品红No. 2、食品红 No. 3、食品红No. 102、食品红No. 104、食品红No. 105、食品红No. 106、食品黄No. 4、食品黄 No. 5、食品绿No. 3、食品蓝No. 1、食品蓝No. 2、食品红No. 3铝色淀、食品黄No. 4铝色淀、食品黄No. 5铝色淀、食品蓝No. 1铝色淀、食品蓝No. 2铝色淀、红氧化铁(red ferric oxide)、 黄氧化铁(yellow ferric oxide)、氧化铁黑、氧化铁黄、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜和氧化铁红中的至少一种。[3]根据[1]的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自食品红No. 2、食品红 No. 3、食品红No. 102、食品红No. 104、食品红No. 105、食品红No. 106、食品黄No. 4、食品黄 No. 5、食品绿No. 3、食品红No. 3铝色淀、食品黄No. 4铝色淀、食品黄No. 5铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、氧化铁黄、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜和氧化铁红中的至少一种。[4]根据[1]的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自食品红No. 2、食品红 No. 3、食品黄No. 4、食品黄No. 5、食品蓝No. 1、食品红No. 3铝色淀、食品黄No. 4铝色淀、食品黄No. 5铝色淀、食品蓝No. 1铝色淀、食品蓝No. 2铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、胭脂红和叶绿素铜钠盐中的至少一种。[5]根据[1]到[4]的任一项的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自红氧化铁、黄氧化铁和氧化铁黑中的至少一种。[6]根据[1]到[5]的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有0. 01到600 μ g/mm2的量的所述光吸收物质。[7]根据[1]到[5]的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有0. 1到150 μ g/mm2的量的所述光吸收物质。[8]根据[1]到[5]的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有0. 2到20 μ g/mm2的量的所述光吸收物质。[9]根据[1]到[5]的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有1. 5到10 μ g/mm2的量的所述光吸收物质。[10]用于制造口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂包括含对光不稳定的药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，所述方法包括以下步骤将含有所述对光不稳定的药物的内核形成粉末成型而形成核；将所述核供给至预先提供有含光吸收物质的外层形成粉末的干法包衣压片机的冲模中；以及进一步供给外层形成粉末并模压全部粉末。[11]用于制造口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂包括含对光不稳定的药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，使用具有上模冲和下模冲的模压装置，所述上模冲和下模冲以垂直于冲模的方向布置，上模冲和下模冲都具有双重结构，所述双重结构包含中心模冲和围绕所述中心模冲的外周的外部模冲，并且是可滑动的以及能进行压缩操作； 所述方法包括第一外层供给步骤，向所述下中心模冲上方的且被所述下外部模冲围绕的空间供给含有光吸收物质的外层形成粉末；内核供给步骤，向被所述下外部模冲所围绕的且在所述外层供给步骤中供给的所述外层形成粉末的上方的空间供给含有对光不稳定的药物的内核形成粉末；外层和内核成型步骤，模压在所述外层供给步骤和所述内核供给步骤中供给的所述外层形成粉末和所述内核形成粉末；第二外层供给步骤，向在所述外层和内核成型步骤中形成的所述冲模中的成型产品上及其周围空间中供给所述外层形成粉末； 以及整体成型步骤，模压所述成型产品和所述外层形成粉末。[12]用于制造口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂包括含对光不稳定的药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，使用具有上模冲和下模冲的模压装置，所述上模冲和下模冲以垂直于冲模的方向布置，上模冲和下模冲都具有双重结构，所述双重结构包含中心模冲和围绕所述中心模冲的外周的外部模冲，并且是可滑动的以及能进行压缩操作；所述方法包括内核供给步骤，向所述下中心模冲上方的且被所述下外部模冲围绕的空间供给含有对光不稳定的药物的内核形成粉末；内核成型步骤，模压在所述内核供给步骤中供给的所述内核形成粉末；以及外层供给步骤，向在所述内核成型步骤中形成的所述冲模中的成型产品上及其周围空间中供给外层形成粉末，直到所述下中心模冲的顶端最终保持从所述下外部模冲的顶端突出的位置；以及整体成型步骤，使所述下外部模冲和所述下中心模冲的顶端彼此平齐，模压所述成型产品和所述外层形成粉末。[13]用于改善口腔崩解片剂中含有的对光不稳定的药物的光稳定性的方法，所述方法包括形成所述口腔崩解片剂，所述口腔崩解片剂具有内核和覆盖所述内核的表面的外层；将所述药物加入到所述内核；以及将光吸收物质加入到所述外层。[14]用于改善口腔崩解片剂中所含的对光不稳定的药物的光稳定性的方法，所述口腔崩解片剂包括含有所述药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，所述方法包括将光吸收物质加入到所述外层。[15]用于稳定对光不稳定的药物的方法，所述方法包括用含有光吸收物质的外层将含有所述药物的片剂被覆(coating)。本发明以非常简单的方式提供了确保对光不稳定的药物的改善的光稳定性的口腔崩解片剂。这使得包含不适于包衣的药物的易于给药的药物制剂(例如口腔崩解片剂)的质量得以维持。因而本发明可以提供光稳定的口腔崩解片剂，其使得具有吞咽困难的患者， 例如老年患者，或工作繁忙的人在任何情形下更容易地摄食所述片剂。在本发明中，“对光不稳定的药物”可以以以下方式定义。含有5 wt%药物的未包衣的片剂，其不含有光稳定物质例如光吸收物质或遮光物质(但是，不包括干法包衣的片剂， 例如本发明的那些)，根据 “STABILITY TESTING PHOTOSTABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS(稳定性测试新的药物和产品的光稳定性测试)”(ICH指导委员会1996年11月6日的ICH工艺的步骤4推荐采用的)暴露于具有1200000 Iux · hr的总照度和200 W ^hrAi2的总近紫外线辐射能量的光线。然后，当观察到分解产物和其含量降低1.0%或更高时，或当观察到未包衣的片剂表面外观的任何变化时，例如，3或更高的Δ E 的值(Δ E是利用光谱色差计根据L*a * b *颜色系统测量的色差值)，确定为“对光不稳定的药物”。对光不稳定的药物的实例包括，但不限于，具有二氢吡啶结构的药物，例如硝苯地平、尼索地平、尼群地平、贝尼地平、马尼地平、巴尼地平、依福地平或尼伐地平；新喹诺酮药物，例如诺氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星或司帕沙星；以及维生素制剂，例如维生素A、B2、 B6、B12、D 或 K。在本发明中，“光吸收物质”是指具有通过吸收药物的光降解所涉及的波长来展现除白色之外的颜色的功能的物质。更具体地，“光吸收物质”可以是可用作药物添加剂的除白色颜料之外的任何着色剂或颜料。其实例包括食品红No. 2、食品红No. 3、食品红No. 102、 食品红No. 104、食品红No. 105、食品红No. 106、食品黄No. 4和食品黄No. 5、食品绿No. 3、 食品蓝No. 1、食品蓝No. 2、食品红No. 3铝色淀、食品黄No. 4铝色淀、食品黄No. 5铝色淀、 食品蓝No. 1铝色淀、食品蓝No. 2铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、氧化铁黄、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜和氧化铁红。这些可以单独地或两种或更多种组合地使用。其中，优选食品红No. 2、食品红No. 3、食品红No. 102、食品红No. 104、食品红No. 105、食品红 No. 106、食品黄No. 4、食品黄No. 5、食品绿No. 3、食品红No. 3铝色淀、食品黄No. 4铝色淀、 食品黄No. 5铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、氧化铁黄、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜和氧化铁红。这些可以单独地或两种或更多种组合地使用。进一步地，黄氧化铁、氧化铁黑和红氧化铁是更优选的。这些可以单独地或两种或更多种组合地使用。此外，进一步优选黄氧化铁和红氧化铁各自或两种组合。除了这些光吸收物质之外，在不损害本发明的效果的程度下，可以添加遮光物质。在本发明中，“遮光物质”是指当所述物质被压成0. 5 mm厚度片剂时照射的光线不透过，并且人眼看上去基本上呈现白色的物质。其实例包括二氧化钛、滑石和高岭土。所述光吸收物质的粒径没有特别的限制，只要其可以均勻地分散并加入到作为药物产品的固体口腔组合物中即可。例如，设置粒径，使得当使用激光衍射/散射粒径分布分析仪测量时，平均体积直径是0. 01到1. 0 μ m,优选0. 01到0. 5 μ m,更优选0. 1到0. 5 μ m0如所描述的，本发明的口腔崩解片剂含有包含对光不稳定的药物的内核和包含上述光吸收物质的外层。在外层中所述光吸收物质的适当含量根据所要含有的光吸收物质的种类、所述内核的表面积和所述外层的厚度而异。然而，例如，当片剂的内核的直径是约 6 mm，所述片剂的所述内核的厚度是约1 mm，所述片剂的外层的直径是约8 mm以及所述外层的厚度是约1 mm时，所述含量优选0. 001到40 mg，更优选0. 005到15 mg，更优选0. 01 到10 mg,更优选0. 02到4 mg,更优选0. 02到2 mg,更优选0. 03到1 mg,特别优选0. 1到 0. 7 mg。更具体地，以每单位内核的表面积计，在外层中光吸收物质的优选含量是0.01到 600 μ g/mm2,更优选 0. 06 到 200 μ g/mm2,更优选 0. 1 到 150 μ g/mm2,更优选 0. 2 到 60 μ g/ mm2,更优选0. 2到20 μ g/mm2,更优选0. 5到15 μ g/mm2,并特别优选1. 5到10 μ g/mm2。以每单位内核的表面积计，在外层中光吸收物质的含量是通过在外层中光吸收物质的总含量除以内核的表面积来计算的。本发明的口腔崩解片剂的内核中的对光不稳定的药物的含量没有特别的限制。在内核中药物的含量可以是0.001到100wt%。本发明的口腔崩解片剂的内核的重量是10 mg到400 mg，更优选20 mg到300 mg, 并进一步优选50 mg到150 mg。口腔崩解片剂的外层的重量是50 mg到800 mg，更优选70 mg到600 mg，并进一步优选的100 mg到300 mg。例如，内核与外层的重量比(内核/外层) 一般是0. 05到2，优选0. 2到1，并更优选0. 3到0. 5。外层的厚度一般是0. 3 mm到2 mm, 更优选0. 5 mm到1. 5 mm。除了在内核中含有的对光不稳定的药物和在外层中含有的光吸收物质之外，内核和外层可以各自含有用于口腔崩解片剂的其他典型的已知成分，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂、芳香剂、味道矫正剂和/或气味矫正剂以及润滑剂。内核和外层的所述成分可以相同或不同。内核可以具有较小的强度。在本发明中，赋形剂的实例包括山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖、 木糖醇、海藻糖、葡萄糖、精制糖、乳糖水合物、硫酸钙、碳酸钙、还原巴拉金糖(reducing palatinose)、赤藓醇、无水磷酸氢钙和结晶纤维素。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代的羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠和交聚维酮 (crospovidon).它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。“淀粉”包括可用于药物产品的衍生自天然淀粉的各种类型的淀粉。其实例包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、可溶性淀粉、部分预糊化淀粉、预糊化淀粉和羟丙基化淀粉。粘合剂的实例包括淀粉(包括部分预糊化淀粉)、琼脂、糊精、支链淀粉、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲纤维素钠、阿拉伯树胶、阿拉伯树胶粉、聚乙烯醇和烷基羟乙基纤维素。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。甜味剂的实例包括天冬甜素、阿糖精!((acesulfam K)、糖精、糖精钠、甜菊、三氯半乳蔗糖、奇甜蛋白和纽甜素(neotame)。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。芳香剂的实例包括薄荷、绿薄荷、薄荷醇、柠檬、橙、葡萄柚、菠萝、果品和酸乳。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。味道矫正剂和/或气味矫正剂的实例包括各种氨基酸和它们的盐，例如天冬氨酸钠、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺或谷氨酸；有机酸，例如己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸或苹果酸；甜根(sweetroot)；柠檬酸三乙酯；牛磺酸；和鞣酸。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、滑石、硬化油和聚乙二醇。除了上述成分之外，本发明的固体口腔组合物可以含有一般在药物制剂领域中使用的无毒的和无活性的添加剂。其实例包括基本上不损害本发明的效果的用于药物产品的通常添加剂，例如着色剂、流化剂、表面活性剂、吸附剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、抗静电剂和PH调节剂。本发明的干法包衣的片剂可以使用已知的方法来制造。例如，它可以通过使用压片机预先成型(例如，以1到5 kN)含有对光不稳定的药物的内核形成粉末来形成核心，通过将该得到的核供给至已经供给了外层形成粉末的干法包衣压片机的冲模中，然后通过供给外层形成粉末，最后通过在冲模中模压全部内容物(例如，以5到15 kN)来制造。进一步地，例如，本发明的干法包衣的片剂可以根据专利文献6中公开的方法来制造，例如，一种用于制造口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂具有含有对光不稳定的药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，使用具有上模冲和下模冲的模压装置，所述上模冲和下模冲以垂直于冲模的方向布置，上模冲和下模冲都具有双重结构，所述双重结构包含中心模冲和围绕所述中心模冲的外周的外部模冲，并且是可滑动的以及能进行压缩操作；所述方法包括第一外层供给步骤，向所述下中心模冲上方的且被所述下外部模冲围绕的空间供给含有光吸收物质的外层形成粉末；内核供给步骤，向被所述下外部模冲所围绕的且在所述外层供给步骤中供给的所述外层形成粉末的上方的空间供给含有对光不稳定的药物的内核形成粉末；外层和内核成型步骤，模压在所述外层供给步骤和所述内核供给步骤中供给的所述外层形成粉末和所述内核形成粉末；第二外层供给步骤，向在所述外层和内核成型步骤中形成的所述冲模中的成型产品上及其周围空间中供给所述外层形成粉末；以及整体成型步骤，模压所述成型产品和所述外层形成粉末。所述片剂还可以通过一种用于制造口腔崩解片剂的方法来制造，所述口腔崩解片剂包括含对光不稳定的药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，使用具有上模冲和下模冲的模压装置，所述上模冲和下模冲以垂直于冲模的方向布置，上模冲和下模冲都具有双重结构，所述双重结构包含中心模冲和围绕所述中心模冲的外周的外部模冲，并且是可滑动的并能进行压缩操作；所述方法包括内核供给步骤，向所述下中心模冲上方的且被所述下外部模冲围绕的空间供给含有对光不稳定的药物的内核形成粉末；内核成型步骤，模压在所述内核供给步骤中供给的所述内核形成粉末；以及外层供给步骤，向在所述内核成型步骤中形成的所述冲模中的成型产品上及其周围空间中供给外层形成粉末，直到所述下中心模冲的顶端最终保持从所述下外部模冲的顶端突出的位置；以及整体成型步骤，使所述下外部模冲和所述下中心模冲的顶端彼此平齐，模压所述成型产品和所述外层形成粉末。[专利文献6]国际公开2005/046978小册子还可以预先将内核或外层的组分造粒，然后混合所述组分。造粒方法的实例包括挤出造粒、粉碎造粒、干压造粒、流化床造粒、滚筒造粒、翻转流化床造粒以及高速搅拌造粒。用于内核或外层的压片方法的实例包括湿法压片和直接压片。实施例以下，参考实施例和比较实施例更具体地解释本发明。但是，本发明不限于这些实施例。在以下的说明中，除非另作说明，“％”是指 t%”。[实验1] 片剂配方(mg)

本发明提供了对光不稳定的药物的光稳定性经改善的口腔崩解片剂。所述口腔崩解片剂具有内核和覆盖所述内核的表面的外层，其中所述内核含有对光不稳定的药物，并且所述外层含有光吸收物质，例如红色No.2、红色No.3、黄色No.4、黄色No.5、蓝色No.1、红色No.3铝色淀、黄色No.4铝色淀、黄色No.5铝色淀、蓝色No.1铝色淀、蓝色No.2铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、胭脂红或叶绿素铜钠盐。