消旋卡多曲的新型给药形式的制作方法[0001]本申请为申请号为200780017609.8，申请日为2007年5月14日，发明名称为“消旋卡多曲的新型给药形式”的分案申请。[0002]本发明涉及消旋卡多曲(racecadotril)的新制剂、其制备方法及其在治疗腹泻中的用途。[0003]消旋卡多曲或醋托啡烷(acetorphan)为苄基(RS) _2_[ [2_[(乙酰硫(acetylsulphanyI)甲基]_3_苯基丙酰基]氨基]乙酸酯的消旋化合物。[0004]其为强效脑啡肽酶抑制剂，通过保护内源性脑啡肽免受降解而显示出固有的肠分泌抑制作用。消旋卡多曲通过改善这些神经肽在Λ鸦片受体的生物活性，减少了肠腔中的水电流量(hydroelectric flows),在多种起因的腹湾疾病中水电流量都是增加的。消旋卡多曲的强效止泻活性具有选择性，其中特征为腹泻和引起严重脱水的肠道分泌过多(或电解质重吸收减少)现象大大地减少了，但并没有改变其转运(Matheson A.J.&NobleS., Drugs2000, 59, 829; Schwartz J.-C., Int.Antimicrob.Agents, 2000, 14, 81),这是非常有利的。如已经在大量临床试验和在市场研究后所显示的，在数百万患者使用后，该模式赋予消旋卡多曲特别有益的性质，是其它止泻药所不具有的(Lecomte等人，Int.J.Antimicrob.Agents, 2000, 14, 81)。[0005]在临床试验以及在标准实践中，消旋卡多曲通常以IOOmg胶囊给药，每日服用三次，以确保全天不间断地完全抑制靶向肽酶。尽管高度有效，该给药方案没有促进患者对治疗的遵从性，特别是对于不希望打断他们习惯性职业作息的患者。因此，每日给药两次(b.1.d.)是优选的。[0006]因此，需要利用允许每日给药两次的消旋卡多曲制剂改善对治疗的遵从性。[0007]然而，因为消旋卡多曲盐(racecadotrilate)(其为前药消旋卡多曲的生物活性代谢物)的半衰期仅仅为三至四小时，为了达到24小时抑制脑啡肽酶，必须增加活性成分的生物利用度。
[0008]该生物利用度可以利用不同的制剂调节。通常认为片剂比胶囊差，胶囊是口服生物利用度最高的口服制剂。
[0009]与所有的预期相反，根据本发明的一个目的，本发明人令人惊奇地发现片剂形式的消旋卡多曲制剂能赋予活性成分较高的生物利用度，因此可以每日给药两次。
[0010]因此，与常规使用的每日给药三次的胶囊相比，该制剂能够24小时抑制靶酶和改善临床效果。
[0011]根据本发明的第一个主题，本发明涉及消旋卡多曲片剂。
[0012] 现有的消旋卡多曲似乎特别不适于制备成片剂。实际上，其由长针状组成的结晶形式及其在水中极低的溶解性使其难于直接压片，而且，需要大量的消旋卡多曲，但为了增加片剂的可接受性和改善患者对治疗的遵从性，通常小片剂(直径至多为10至15_)是适宜的。消旋卡多曲不溶于水，这使得通过片剂崩解来快速释放分子更加困难。最后，由于分子中存在硫，消旋卡多曲具有苦味和使人不愉快的气味；因此，需要获得掩蔽苦味和气味的片剂。[0013]因此，对于易于大规模生产和患者完全可接受且有效的片剂形式的制剂而言，消旋卡多曲显示出特别不利的性质。尽管存在这些缺点，本发明人发现某些包含消旋卡多曲的片剂可以满足这些标准。
[0014] 根据第一个方案，本发明的消旋卡多曲片剂允许每日给药两次(b.1.d)。
[0015]根据另一个方案，本发明的消旋卡多曲片剂允许消旋卡多曲的给药剂量为170至180mg每片，优选约175mg每片。
[0016]根据另一个方案，本发明的消旋卡多曲片剂包括20被％至50wt%的消旋卡多曲。
[0017]优选地，所述片剂由包衣的片芯构成，所述片芯含有消旋卡多曲。该片剂具有的重量为350至600mg。
[0018]所述片芯除了包含消旋卡多曲之外，还包含多种常规使用的赋形剂，比如:
[0019]-任选的一种或多种填充剂；例如乳糖一水合物，其允许片剂通过湿法制粒而制备，特别是“200目”或“110目”型乳糖，其具有定义的粒径分布，或甚至是通过汽化干燥的粉末形式的“Flowlac?”型乳糖一水合物；另一种可能的填充剂为微晶纤维素(例如Avicel.? PH102型)。同样可以使用甘露醇或山梨醇。作为填充剂，“200目”或“110目”型，特别是“110目”的乳糖一水合物，或“Flowlac?”型的乳糖一水合物是优选的，或甚至是微晶纤维素(例如Avicel? PH102型)。
[0020]-任选的一种或多种粘合剂，如羟丙基纤维素或聚维酮；优选使用羟丙基纤维素，例如Klucel? EF型，在颗粒和外相中使用；
[0021]-任选的一种或多种崩解剂，如羧甲纤维素钙、玉米淀粉或预胶化淀粉；羧甲纤维素钙在颗粒和外相中和/或预胶化淀粉在外相中是优选的；
[0022]-任选的一种或多种润滑剂，如硬脂酸镁，用于防止施压的粉末粘住装置；硬脂酸镁在外相中是特别优选的。
[0023]片芯的包衣由一种或多种常规使用的赋形剂组成，按这种方式掩蔽所述活性成分的含硫气味和苦味。所述包衣制剂可以包括增粘剂(viscosifying agent),如聚乙烯醇；遮光剂(opacifier),如二氧化钛；亲水性增塑剂(hydrophilic plasticizer),如Macrogol型分子(例如Macrogol3350),其改善膜的弹性；以及着色不透明剂(colouringopacifying agent),如滑石。
[0024]为了制备包衣，可以将这些包衣组分分散在纯净水中。特别有利地，可以使用即用混合物Opadry?，其包含:
[0025]-40%聚乙烯醇，
[0026]-25% 二氧化钛，
[0027]-20.2%Macrogol3350，和
[0028]-14.8% 滑石。
[0029]根据一个优选方案，本发明的消旋卡多曲片剂具有下述组成的片芯:
[0030]-20至50%消旋卡多曲；
[0031]-25 至 50% 填充剂；
[0032]-9至25%崩解剂；
[0033]-2至10%粘合剂；[0034]-0.5 至 5% 润滑剂；
[0035]更优选为:
[0036]-20至50%消旋卡多曲；
[0037]-20至40%乳糖一水合物；
[0038]-7至15%羧甲纤维素钙；
[0039]-2至10%羟丙基纤维素；
[0040]-5至10%微晶纤维素；
[0041 ]-2至10%预胶化淀粉；
[0042]-0.5至5%硬脂酸镁。
[0043]甚至更优选地，本发明片剂的片芯具有下述组成:
[0044]-175mg消旋卡多曲；
[0045]-144.1mg乳糖一水合物
[0046]-4Img羧甲纤维素钙；
[0047]-18mg羟丙基纤维素；
[0048]-32.5mg微晶纤维素；
[0049]-25mg预胶化淀粉；
[0050]-4.4mg 硬脂酸镁。
[0051]根据进一步的主题，本发明还涉及本发明的消旋卡多曲片剂的制备方法，其包括步骤:
[0052]I)制备包含消旋卡多曲的片芯，然后
[0053]2)包衣所述片芯。
[0054]第一步包括: [0055]⑴制粒；
[0056](ii)干燥得到的颗粒；
[0057](iii)加入外相并混合；和
[0058](iv)压制最终混合物。
[0059]所述制粒采用被称为湿法制粒的制粒方法进行。该制粒步骤包括:
[0060]a)制备内相混合物；
[0061]b)将制粒液体加入内相并混合。
[0062]除了消旋卡多曲之外，内相通常包括填充剂和崩解剂。优选地，内相为消旋卡多曲、乳糖一水合物、羧甲纤维素钙和/或任选的玉米淀粉。
[0063]制粒液体包含粘合剂，优选为羟丙基纤维素和水。
[0064]外相通常包括润滑剂、填充剂、崩解剂和/或粘合剂。优选地，外相组成为乳糖一水合物、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、硬脂酸镁和任选的预胶化淀粉和羟丙基纤维素。
[0065]优选地，将内相成分置于常规使用的搅拌器中搅拌足够的时间，并以足够的速度使获得均匀混合物。搅拌器可以特别是Erweka或Colette型搅拌器。搅拌时间为I至20分钟，转速为150至500rpm,优选以约200rpm约3分钟或以约60rpm约10分钟进行混合。
[0066]制粒液体是利用桨型搅拌器将粘合剂分散在水中直至得到澄清溶液而制得。通常，搅拌持续10至30分钟，速度为100至1000rpm之间，优选以500rpm约15分钟进行搅拌。接着，将该液体在搅拌中加入到上述混合物中；可以加入纯净水。
[0067]干燥步骤用流化床(例如Glatt型)或在烘箱中进行，干燥温度使能获得干燥重量减轻1%至3%，优选小于1.5%。通常，在40°C下干燥约20小时是合适的。干燥时间以能使颗粒的大小合适并限制不能分类的颗粒数量的方式设置。通常，残留湿度1%是令人满意的结果。通常在0.8mm振动筛比如Frewitt型筛上衡量获得的干燥颗粒的尺寸。
[0068]将外相成分加入到所述颗粒中，在常规使用的搅拌器中以足够的时间混合，并以足够的速度获得均匀混合物。搅拌器可以特别是Turbula、Roehn或Soneco型搅拌器。混合时间为5至30分钟，转速为10至IOOrpm,优选以约30rpm约15分钟或以约IOrpm约5分钟进行。
[0069]优选地，将硬脂酸镁预先在0.315mm筛子上过筛；仅在将外相的其它成分与所述颗粒混合后再将其加入；然后，混合整体约I至5分钟。
[0070]为了压制最终混合物，可以按照期望获得的片剂调节装置参数如质量和压力以及压制速度。压制可以在用于制备片剂的任何类型的机器上进行，特别是装备有IlRll或12R12型冲头(stamps)的Frogerais或Courtoy R190型装置。硬度设定为约80N。
[0071]然后，将片芯转移到涂层平台(例如Accela Cota型)上，喷雾上述公开的包衣混悬液并在包衣期间加热(优选约40°C )。持续喷雾直至重量增加约10mg。
[0072]根据另一个主题，本发明还涉及消旋卡多曲在制备用于治疗腹泻的片剂中的用途，该片剂每日给药两次，优选能每片给药175mg消旋卡多曲。
[0073]所述片剂符合如上公开的本发明的片剂的定义。
[0074]提供下述实施例作为本发明的非限制性示例。
[0075]实施例1
[0076]消旋卡多曲片剂是用下述组成制备的:
[0077]内相
[0078]消旋卡多曲 175
[0079]乳糖一水合物 100
[0080]羧甲纤维素钙35
[0081]制粒液体
[0082]羟丙基纤维素12
[0083]纯净水适量
[0084]
外相
乳糖一水合物44
微晶纤维素32.5
羧甲纤维素钙6
硬脂酸镁 2.5
预胶化淀粉25
羟丙基纤维素6[0085]包衣
[0086] Opadry? white 10
[0087]纯净水适量
[0088]如上所述的量以mg给出。
[0089]或者是:
[0090]-175mg消旋卡多曲；
[0091]-144.1mg 乳糖一水合物；
[0092]-4Img羧甲纤维素钙；
[0093]-18mg羟丙基纤维素；
[0094]-32.5mg微晶纤维素；
[0095]-25mg预胶化淀粉；
[0096]-4.4mg 硬脂酸镁；
[0097]-1Omg 包衣(Opadry? white)
[0098]实施例2
[0099]实施例1的片剂是以下述方式制备的:在Erweka型搅拌器中以180rpm混合3分钟内相成分。在水中制备7.5%(重量/体积)羟丙基纤维素溶液以改善粘合性。将得到的制粒液体在180rpm搅拌中加入到之前获得的粉末混合物中。根据关于颗粒的方案，用纯净水完成制粒。
[0100]将颗粒在40°C的烘箱干燥，直到失重I至3%，在0.8mm筛子上过筛干燥的颗粒。
[0101]将除了硬脂酸镁之外的外相成分，即Fbwlac?型乳糖一水合物、Avicel?PH102型微晶纤维素和羧甲纤维素钙加入到所述颗粒中，用Turbula型搅拌器混合15分钟。之后，加入在0.315mm过筛的硬脂酸镁，然后搅拌5分钟。
[0102]将最终混合物在装有12R12冲头的压片机上压制。
[0103]最后，用由聚乙烯醇、二氧化钛、Macrogol3350和滑石组成的Opadry? White混
合物制备包衣，以抑制消旋卡多曲的味道和气味。
[0104]实施例3
[0105]健康人类志愿者体内的生物利用度比较
[0106]用八名健康志愿者进行双盲交叉试验，以比较175mg消旋卡多曲片剂形式的新制剂与对照制剂(IOOmg消旋卡多曲胶囊)的相对生物利用度。
[0107]根据目前的推荐剂量，片剂每日早晨和晚上给药两次，胶囊早晨、中午和晚上给药三次。因此，患者接受片剂和胶囊分别为每24小时350mg和每24小时300mg的总剂量。通过在24小时期间不同的时间点，测量血清中消旋卡多曲盐(消旋卡多曲的活性代谢物)的水平来评价生物利用度。为此目的，使用已证实为高精度和高灵敏度的试验，该试验基于HPLC/MS评价柱前衍生化的消旋卡多曲盐。大量的观察资料表明所述片剂形式的制剂令人惊奇地显示出较高的生物利用度特征，特别地:
[0108]-平均Tmax值，即注射后观察血液中峰值水平所需的时间，所述片剂和胶囊分别为1.15小时和1.66小时。这是令人惊奇的，因为就胶囊而言，其通常会使制备的活性成分更快地成为生物可利用的。[0109]-对于所述片剂和胶囊，用nM.h表示的经24小时的总AUC值(曲线下面积)分别为4669和2552，对应于曲线下面积分别为13.34/mg和8.50/mg。这表明当将消旋卡多曲制成片剂形式时，与常规使用的标准胶囊相比，消旋卡多曲的可利用度高出56%。
[0110]-因此，与目前每日给药三次相比，所述片剂的生物利用度改善允许每日给药两次。因此，给药该片剂12小时后(就在下次给药前)，消旋卡多曲盐的血清浓度仍然很高(约4nM)，足够抑制靶向脑啡肽酶，对于活性代谢物，其显示出活性代谢物的Ki值为2nM。
[0111]实施例4
[0112]治疗严重腹泻的临床效果比较
[0113]该比较是对221名患有急性腹泻的非卧床成年受试者以双盲、双安慰剂多中心研究进行的。患者接受175mg片剂每日两次(110名患者)或者常规IOOmg胶囊每日三次(111名患者)。纳入的标准是突然出现急性腹泻，定义为在持续24小时期间和不超过72小时期间出现至少三次液体或半固体大便排泄物。排除的标准包括在排泄物以及慢性腹泻中存在血或脓。
[0114]主要的评价标准是在开始治疗至康复之间或7天中(如果患者没有治愈)出现腹泻排泄的数量。另一个标准包括当最后就诊时康复的百分数、腹泻的持续时间、相关症状的发展、进一步治疗的必要和腹泻减少的百分数。
[0115]在第一次就诊时开始治疗；在第3天和第7天也对患者进行观察，必须填写描述患者症状的日志。对于片剂，康复前腹泻排泄的平均数(即功效的主要标准)为4±3.8，而胶囊为6.2±11.2。利用平方根变换和调节腹泻严重性的这些值与基线比较显示每日两次服用片剂治疗是令人惊奇地、显著地优于每日三次给药常规胶囊(P < 0.0001)。第二个标准显示出相同的趋势，仅有的不利事件很少，通常与病理学而不是与治疗有关。
[0116]更特别地，对腹泻持续时间的分析表明与每日给药胶囊三次相比，每日给药片剂两次腹泻的持续时间显著地缩短(13.73h vs.17.48h ；p=0.0238)。
[0117]因此，可以得出新的治疗比常规治疗更有效，显示出更易于给药和治疗遵从性得到改善的优点，特别是对于不希望打断日常作息的患者。