专利名称：一种治疗心肌缺血的组合物及其制备方法一种治疗心肌缺血的组合物及其制备方法技术领域本发明属于组合物技术领域，涉及一种用于治疗心肌缺血的组合物，更具体的说， 是一种含有葛根、鸡血藤提取物的软胶囊和滴丸以及它们的制备方法。心肌缺血，是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正 常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。心脏的供血不是一成不变的，而是始终存在着 波动，但这种波动经过机体自身调节，促使血液供需相对恒定，保证心脏正常工作。如果任 何一种原因引起心肌缺血，经机体调节不能满足心脏工作需要，这就构成了真正意义上的 心肌缺血。血压降低、主动脉供血减少、冠状动脉阻塞，可直接导致心脏供血减少；心瓣膜 病、血粘度变化、心肌本身病变也会使心脏供血减少。还有一种情况，心脏供血没有减少，但 心脏氧需求量增加了，这是一种相对心肌缺血。给心脏供血的血管叫冠状动脉，开口在升主 动脉内。临床显示，引起心肌缺血最主要、最常见的病因，是冠状动脉(偶见肺动脉)狭窄。 而冠状动脉狭窄的主要原因是动脉粥样硬化。因冠状动脉粥样硬化引起的心脏病就是大家 常说的冠心病。所以，冠心病是心肌缺血的“罪魁祸首”。心肌缺血对心脏和全身都可能带 来许多不利影响。氧是心肌细胞活动必不可少的物质，而氧是通过血液输送给细胞的。心 脏没有“氧仓库”，完全依赖心肌血供，所以一旦缺血，立刻会引起缺氧。缺氧的直接后果是 心肌细胞有氧代谢减弱，产能减小，使心脏活动时必需的能量供应不足，引起心绞痛、心律 失常、心功能下降。同时，代谢的废物也不能被有效及时地清除，易产生不利影响。缺血、缺 氧、缺能量，最终会影响心脏的收缩功能。若有20% 25%的心肌停止收缩，通常会出现左 室功能衰竭；若有40%以上的心肌不能收缩，就会有重度心泵功能衰竭。如果这种情况突 然发生，就会出现非常危险的心源性休克。急性心肌梗死就常与这种情况相关。心肌缺血 还会损害舒张功能。收缩不良和舒张不良结合起来，易导致心室充盈压升高，引起肺充血， 还可引起复杂的物质代谢紊乱和心肌电活动失常。因此，一旦出现心肌缺血，应找准病因对 症治疗，才可避免潜在的严重后果。发明内容本发明的目的在于提供一种用于治疗心肌缺血的组合物及其制备方法。它是将传 统的通脉冲剂、口服液改为软胶囊制剂和滴丸，应用现代技术富集有效部位，提高了生物利 用度，减少了服用剂量，降低了毒副作用，增加了治疗心肌缺血的药物品种，为医患双方提 供了不同的剂型，满足了市场的需求。本发明的目的是通过下述技术方案来实现本发明的组合物其中，提取物与药用辅料的比例为1 1 5。所述各组分的含量 较好为提取物与药用辅料的比例为1 1 4。所述各组分的含量最好为提取物与药用 辅料的比例为1 3所述的药用辅料为棕榈油、蜂蜡、大豆油等等。本发明的组合物即通脉 滴丸，其中提取物与聚乙二醇的重量比为1 1 8。所述各组分的含量较好为提取物与聚乙二醇的重量比为1 1 6。所述各组分的含量最好为提取物与聚乙二醇的重量比 为1 4。所述的聚乙二醇为聚乙二醇100、1000、4000或6000及它们的混合物。特别优选 聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的混合物，其重量比为1 1 4。本发明的用于治疗心肌缺血的组合物软的制备工艺包括(1)葛根1250g、鸡血藤1250g粉碎成最粗粉，加入药材重量的2 10倍40 80% 乙醇，室温浸渍2 5次，每次12 48小时，合并浸渍液；(2)减压浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，例如大孔吸附树脂柱AB-8或D101。 以柱体积3 10倍量的pH2 7的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积2 5倍量 的30 90%乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得干浸膏50 200g，粉碎备用；
(3)将鸡血藤粉碎成最粗粉，加2 10倍量60 90 %乙醇，室温浸渍2 5次， 每次12 48小时，合并浸渍液，减压浓缩，静止分层，得鸡血藤提取物50 150g，备用；
(4)软胶囊的制备按上述比例将提取物与药用辅料混合制成混悬液。在自动滚 模机上压制成软胶囊。经洗丸，干燥，打光，得1000粒软胶囊，分装即得；
(5)滴丸的制备按上述比例将提取物与辅料聚乙二醇混合，搅拌使全部溶解并 混合均勻，保持60 90°C恒温条件下，于5 10°C滴入液体石蜡或甲基硅油中，冷凝成滴 丸，吸尽液体石蜡或甲基硅油，选粒，10000粒滴丸，即得。
本发明结合现代工业的技术手段，采用了大孔树脂洗脱的方法，提高了葛根、鸡血 藤有效部位的纯度，为葛根、鸡血藤提取物更有效的治疗心肌缺血提供了必要的保证。同时 实验通过对不同工艺方法进行比较，得出采用室温浸渍，及大孔树脂洗脱相结合的工艺能 提高葛根、鸡血藤有效成分充分利用的结论。这种工艺既能够适应工业化生产，有能起到了 充分发挥药物疗效的作用。
本发明的通脉软胶囊最大程度保留了三味药材的有效成份，且服用方便。其中，软 胶囊的辅料是油，外加明胶密封，可以把鸡血藤油、葛根和鸡血藤提取物通过软胶囊的囊心 物的加工工艺悬浮在油中，这样可以把药物有效成份充分保留。由于全部药物由明胶软胶 皮密封，增加了丹酸酸B和鸡血藤挥发性成分的稳定性，并且服用时没有药物异味，患者容 易接受。
通脉滴丸是一种应用现代高新技术生产的复方中药滴丸制剂，由药物与基质加热 熔融成溶液后，经适当口径的滴口滴入相溶的冷凝液中而形成的。它有固体溶液之称，溶出 速度快、生物利用度高，用量小，并有速效作用。采用滴丸剂型制成的药物稳定性高，不易水 解、不易氧化，由于在液态下操作，无粉尘污染，不受晶型影响，易于保证药品的质量，其质 量可控、剂型先进、速效、高效、无胃刺激、溶解快、服用剂量小、稳定性高。是一种先进的中 药剂型。
本发明的通脉软胶囊、滴丸提高了药物的生物利用度，同时提取物的制备工艺简 单、经济操作方便能较好的满足产业化的生产的需要。
本发明药效学研究中证明该药具有明显的治疗冠心病的药效作用，该药有望成为 治疗心肌缺血的新的良药。下面通过药效实验来说明本发明的有益效果。
药理作用
药理作用表明能明显延长大鼠实验性动脉血栓形成时间。口服给对大鼠急性心肌 缺血有明显的疗效。
本研究采用多种模型评价通脉软胶囊治疗心脑缺血的有效性，并与已上市的通脉 口服液进行比较。实验结果表明
大鼠灌服通脉5，10，20g生药/kg，每天1次，连续5天，能不同程度抑制因冠状动 脉前降支结扎引起II导联心电图ST段的抬高，高剂量5min开始起效，维持ISOmin以上； 能缩小心肌梗死范围，梗死区/危险区分别下降了 5. 7% (P > 0. 05)，18. 2% (P > 0. 05)， 23. 8% (P < 0. 05)，梗死区 / 左室分别下降了 12. 5% (P > 0. 05)，28. 1% (P < 0. 05)， 31. 3% (P < 0. 05)；抑制血清心肌酶水平升高，AST升高分别抑制了 14. 3% (P > 0. 05)， 17. 9% (P < 0. 05) ,20. 5% (P < 0.05)，LDH 升高分别抑制了 9. 4% (P > 0. 05), 14. 0% (P > 0. 05), 16. 1% (P < 0. 05)，CK-MB 升高分别抑制了 -0. 5% (P > 0. 05) ,8. 6% (P > 0. 05),24.6% (P <0.05)。其抗心肌缺血作用与等剂量的通脉口服液相当。
在结扎冠状动脉前降支引起犬急性心肌缺血模型上，十二指肠给予通脉2，4，8g 生药/kg，可使心外膜电图标测的缺血程度明显改善，与对照组比较，3个剂量组分别下降 了 36. 8士 17. 8% (P < 0. 01)，43. 9士20. 3% (P < 0. 01)，60. 9士 14. 3% (P < 0. 001)；缺血 范围也有不同程度缩小。心肌梗死范围明显缩小，分别缩小了 5. 9% (P >0.05)，24. 8% (P < 0. 05),29. 7% (P < 0. 05)；高剂量能明显抑制血清LDH心肌同功酶水平的升高，中、高剂 量降低心肌耗氧量；对冠脉血流量、血管阻力，系统血压和心率无显著影响。其强度与等剂 量通脉口服液相当。

下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式 限制本发明。
实施例1
葛根1250g、鸡血藤1250g粉碎成最粗粉，加10倍量80%乙醇室温浸渍5次，每次 48小时，合并浸渍液。减压回收乙醇并浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂AB-8柱，以柱体积 10倍量的pH7的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积5倍量的90%乙醇洗脱，收集洗 脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得干浸膏，粉碎，备用。
鸡血藤粉1250g碎成最粗粉，加10倍量90%乙醇室温浸渍5次，每次48小时，合 并浸渍液。减压回收乙醇，浓缩，分层，得鸡血藤提取物，备用。
(1)将上述干浸膏和鸡血藤提取物合并，加入辅料棕榈油10%、蜂蜡5%，用大豆 油补足到最终量，制成混悬液。在自动滚模机上压制成软胶囊1000粒。经洗丸，干燥，打光， 分装即得。
(2).将干浸膏和鸡血藤提取物合并，加入聚乙二醇-4000，搅拌使全部溶解并混 合均勻，保持60 90°C恒温条件下，滴入液体石蜡(5 10°C)中，冷凝成滴丸，吸尽液体 石蜡，选粒，即得。
实施例2
制备工艺
葛根1250g、鸡血藤1250g粉碎成最粗粉，加2倍量40%乙醇室温浸渍2次，每次 12小时，合并浸渍液。减压回收乙醇并浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂DlOl柱，以柱体积 3倍量的pH2的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积2倍量的30%乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得干浸膏，粉碎，备用。
鸡血藤1250g粉碎成最粗粉，加2倍量60%乙醇室温浸渍2次，每次12小时，合并 浸渍液。减压回收乙醇，浓缩，分层，得鸡血藤提取物，备用。
(1).将干浸膏和鸡血藤提取物合并，加入棕榈油12%、蜂蜡7% g，大豆油补足到 最终量，制成混悬液。在自动滚模机上压制成软胶囊。经洗丸，干燥，打光，分装即得。
(2)将干浸膏和鸡血藤提取物合并，加入30%聚乙二醇-4000、50% g聚乙二 醇-6000，搅拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒温条件下，滴入甲基硅油(5 10°C ) 中，冷凝成滴丸。吸干甲基硅油，选粒，即得。
实施例3
制备工艺
葛根1250g、鸡血藤1250g粉碎成最粗粉，加5倍量60%乙醇室温浸渍4次，每次 20小时，合并浸渍液。减压回收乙醇并浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂AB-8柱，以柱体积 5倍量的pH3的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积5倍量的50%乙醇洗脱，收集洗 脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得干浸膏，粉碎，备用。
鸡血藤1250g粉碎成最粗粉，加4倍量70%乙醇室温浸渍2次，每次20小时，合并 浸渍液。减压回收乙醇，浓缩，分层，得鸡血藤提取物，备用。
(1)将干浸膏和鸡血藤提取物合并，加入辅料蜂蜡6 %，棕榈油4 %，大豆油补足到 最终量，制成混悬液。在自动滚模机上压制成软胶囊。经洗丸，干燥，打光，分装即得。
(2)将将干浸膏和鸡血藤提取物合并，加入把70%聚乙二醇-6000，搅拌使全部溶 解并混合均勻，保持60°C恒温条件下，滴入甲基硅油(5 10°C)中，冷凝成滴丸，吸尽甲基 硅油，选粒，即得。
实施例4
制备工艺
葛根1250g、鸡血藤1250g粉碎成最粗粉，加5倍量60%乙醇室温浸渍4次，每次 20小时，合并浸渍液。减压回收乙醇并浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂DlOl柱，以柱体积 3倍量的pH2的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积2倍量的30乙醇洗脱，收集洗脱 液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得干浸膏，粉碎，备用。
鸡血藤1250g粉碎成最粗粉，加4倍量75%乙醇室温浸渍2次，每次18小时，合并 浸渍液。减压回收乙醇，浓缩，分层，得鸡血藤提取物，备用。
(1)上述两种提取物合并，加入辅料棕榈油8%、蜂蜡3%，大豆油补足到最终量， 制成混悬液。在自动滚模机上压制成软胶囊。经洗丸，干燥，打光，分装即得。
(2)将干浸膏和鸡血藤提取物合并，加入20% g聚乙二醇4000、50%聚乙二醇 6000，搅拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒温条件下，滴入液体石腊(5 10°C)中，冷 凝成滴丸，吸尽液体石腊，选粒，即得。


本发明公开了一种用于治疗心肌缺血的组合物及其制备方法。它是由葛根、鸡血藤、鸡血藤经过提取和精制，获得有效成分含量较高的提取物，再将提取物分别以1∶1～5和1∶1～8的比例加入药用辅料中，混匀，分别制成软胶囊和滴丸。本发明采用现代中药分离、萃取技术获得的提取物制成通脉软胶囊、滴丸后药物有效成分充分保留，提高了药物的生物利用度，同时提取物的制备工艺方法简单、经济，操作方便能较好的满足产业化的生产的需要。