专利名称：一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭西药复方及用途的制作方法慢性心力衰竭指慢性原发性心肌病变和心室因长期压力或容量负荷过重，使心肌收缩力减弱，不能维持心排血量。分为左侧、右侧心力衰竭和全心衰竭。常见病因是风湿性心脏病、高血压、缺血性心脏病、心肌炎、主动脉瓣狭窄或关闭不全、室间隔缺损、肺原性心脏病、肺动脉瓣狭窄等。左心衰竭的临床表现为(1)呼吸困难是左心衰竭的最早和最常见的症状。主要包括劳力性呼吸困难，端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难。主要由于急性或慢性肺瘀血和肺活量减低所引起。阵发性夜间呼吸困难是左心衰竭的一种表现，病人常在熟睡中憋醒，有窒息感，被迫坐起，咳嗽频繁，出现严重的呼吸困难。(2)咳嗽、咳痰、咯血， 是肺泡和支气管粘膜淤血所致，开始常于夜间发生，坐位或立位时咳嗽可减轻，白色浆液性泡沫状痰为其特点。若支气管粘膜下形成的扩张的血管破裂，则可引起大咯血。( 其它 可有疲乏无力、失眠、心悸、少尿及肾功能损害症状等。右心衰竭的临床表现为(1)上腹部胀满是右心衰竭较早的症状。常伴有食欲不振、恶心、呕吐及上腹部胀痛。( 颈静脉怒张是右心衰竭的一个较明显征象。( 水肿心衰性水肿多先见于下肢，呈凹陷性水肿，重症者可波及全身，下肢水肿多于傍晚出现或加重，休息一夜后可减轻或消失。(4)紫绀右心衰竭者多有不同程度的紫绀。( 神经系统症状可有神经过敏，失眠，嗜睡等症状。(6) 心脏体征主要为原有心脏病表现。全心衰竭是右心衰继发于左心衰而形成的全心衰。当右心衰竭出现之后，右心排血量减少，因此阵发性呼吸困难等肺淤血症状反而有所减轻。扩张型心肌病等表现为左右心室同时衰竭者，肺淤血征往往不很严重，左心衰竭的表现主要为心排血量减少的相关症状和体征。随着对慢性心力衰竭认识过程的不断深化，慢性心衰的治疗模式也不断改进。20 世纪40-60年代，心衰治疗主要采用心肾模式，常用药物为洋地黄类和利尿剂；70-80年代转为心循环模式，主要治疗为在强心、利尿基础上，使用血管扩张剂，减轻心脏前、后负荷， 改善血流动力学，同时试用儿茶酚胺类和非儿茶酚胺、北洋地黄类强心药；90年代以来，随着循证医学发展，产生了心衰治疗的最新模式，即神经内分泌综合调控模式，所用代表性药物有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂等，但均不能达到令人满意的治疗效果。总而言之，在慢性心力衰竭治疗中，现有的药物及非药物疗法均难以达到满意的临床疗效。
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量动物实验研究，提供一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者的药物组合物。该药物组合物疗效显著，可望成为临床上治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者的一线药物。本发明的目的是这样实现的—种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方，活性成分由如下两种组分组成(1)伊伐布雷定；和(2)氯吡格雷或其可药用盐。本发明的目的还可以这样实现优选地，所述的氯吡格雷可药用盐为硫酸氢盐、硫酸盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐。优选地，所述的预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方，其中伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比为0. 1-3 1。进一步优选地，所述的预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方，其中伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比为0.5-2 1。再进一步优选地，所述的预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方，其中伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比为1 1。上述的任意一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方，它是口服固体制剂。按照上述伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比，可以通过固体口服制剂的常规制备技术，将该组合物制备成片剂、胶囊。伊伐布雷定(ivabradine)是第一个选择性和特异性If通道阻滞剂，具有单纯的降低心率作用，用于治疗伴有正常窦性心律、对b受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。氯吡格雷(Clopidogrel)是一种具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，其作用机理是通过阻止二磷酸腺苷与其血小板受体相结合，从而减少凝集的血小板数量。硫酸氢氯吡格雷适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死，中风和血管性死亡)。通过动物试验研究发现，上述的活性成分由伊伐布雷定与氯吡格雷组成的药物组合物在预防或治疗慢性心力衰竭大鼠方面具有显著的疗效，特别适合治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即所述的含伊伐布雷定与氯吡格雷的组合物在制备预防或治疗慢性心力衰竭患者的药物中的用途。本发明的药物组合物特别适合治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者。本发明的药物组合物在治疗心肌缺血型慢性心力衰竭胖患者时，最关键的是，氯吡格雷作为活性成分之一需要低剂量给药。通过试验得出各复方的人用口服每日剂量分别为伊伐布雷定/氯吡格雷复方伊伐布雷定5_15mg，氯吡格雷5_50mg。与现有技术相比，本发明涉及的复方药物具有如下突出的实质性特点和显著的进(1)协同性治疗心肌缺血型慢性心力衰竭。在左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张压、左心室舒张末期压、左心室压变化速率最大值的结果统计中，本发明的复方组与模型组相比具有极显著性差异(P < 0.01)，与单药组(伊伐布雷定组或氯吡格雷组)相比有显著性差异(P < 0. 05)或极显著性差异(P < 0. 01)，这表明本发明的复方药物对心肌缺血型慢性心力衰竭大鼠模型具有预防或治疗有协同作用。(2)降低药物不良反应。在达到相同治疗效果的情况下，两类药物伍用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了伊伐布雷定的不良反应和氯吡格雷的用药风险。(3)本发明为寻找预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者提供了新的候选药物，丰富了现有技术。分组样本量(只)剂量假手术组模型组伊伐布雷定组氯吡格雷组复方I组复方II组
15 15 15 15 15 15
同体积的生理盐水同体积的生理盐水 lOmg-kg"1·^1伊伐布雷定 Smg-kg^-d"1氯吡格雷 lOmg-kg"1·^1伊伐布雷定+ lOmg-kg"1·^1氯吡格雷 lOmg-kg"1·^1伊伐布雷定+ Smg-kg"1·^1氯吡格雷除正常组外，给药期间其他组仍喂以营养饲料，给药连续4周，每天给药一次。2、血流动力学指标测定应用BL-420E生物机能实验系统测定血流动力学各项指标心率(HR)、收缩压 (SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(ABP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张压(LVDP)、左心室舒张末期压(LVEDP)、左心室压变化速率最大值(士dp/dtmax)等指标，并同步监测肢体 II导联心电图。所有记录于大鼠插管后稳定IOmin开始。以P < 0.05(显著性)或P < 0.01(极显著性)作为有差异的标志，试验数据的统计结果见表2、表3、表4。结扎左冠状动脉手术后喂养6周后，假手术组死亡1只，模型组死亡5只，伊伐布 雷定组死亡3只，氯吡格雷组死亡4只，本发明的复方I组、复方II组分别死亡2只和3只。表2不同组别的大鼠心功能指标的比较


本发明涉及一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者的药物组合物及用途，该组合物活性成分由伊伐布雷定和氯吡格雷或其可药用盐组成，所述的氯吡格雷可药用盐为硫酸氢盐、硫酸盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐。本发明涉及的西药复方可以协同性治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者，同时降低药物的不良反应。